内分泌及代谢性疾病的分子机制资料.ppt

五、 Ⅱ糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）的分子机制 Ⅱ糖尿病的重要特征是胰岛素抵抗效应，肌肉和 脂肪组织对胰岛素的反应能力下降。 患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正 常或降低，80％伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受 体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原 因。 其中与信号转导障碍有关的是： 1. 胰岛素受体（INSR）异常 Seino等发现： INSR基因有120Kb，22个外显子， 11个外显子编码α亚基，11个外显子编码β亚基，INSR 分子含有1370个氨基酸，由两个α、β 亚基构成的二聚 体，肽链间由二硫键相连接，其两条α亚基（Cys是识别 和结合胰岛素部位）位于细胞外部分； 两个β 亚基具有 酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase, TPK)活性。 Caro等证明： INSR α亚基在肝、肌肉、脂肪组织 中分子量、碳氢的比例、抗原性等不同。 INSR基因表达突变了导致胰岛素耐受。 1)遗传性胰岛素受体异常 （1）受体合成减少； （2）受体与配体的亲和力降低， 如：受体735精氨酸突变为丝氨酸； （3）受体TPK活性降低， 如：1008甘氨酸突变为缬氨酸，胞内TPK结构异常 2）自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体抗体 3）继发性胰岛素受体异常 任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受 体继发性下调。 2. 受体后信号转导异常 研究发现：PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗； 目前认为：受体后信号转导分子PI3K传递TPK信 号作用减弱，产生胰岛素抵抗 糖尿病临床病例： 殷某 男 57岁 2007年3月16日16：00入院 近1个月来无明显诱因出现口渴，多饮，体重逐 渐消瘦，一个月下降10斤左右。 查体：T36.50C , P93次/分，BP126/96mmHg 生化检验： 血糖：15mmol/L 尿糖（＋） 诊断：Ⅱ型糖尿病 放射免疫测定： 胰岛素释放试验（INS)单位, C肽释放试验（C-P） 正常参考值： 空腹(INS):5-25μIU/ml （C-P):0.8-4.0ng/ml 病人放射免疫测定结果： 空腹（INS):10.40μIU/ml 空腹（C-P):1.01ng/ml 30分（INS):16.71μIU/ml 30分（C-P):1.63ng/ml 60分（INS):21.68μIU/ml 60分（C-P):1.89ng/ml 120分（INS):25.40μIU/ml 120分（C-P):2.06ng/ml 180分（INS):12.55μIU/ml 120分（C-P):1.36ng/ml 胰岛素原 葡萄糖耐量试验： 正常参考值：空腹血糖：3.9-6.2mmol/L 半小时血糖：6.2-10mmol/L 该病人葡萄糖耐量试验： 空腹血糖：15mmol/L 1小时血糖：23.4mmol/L 2小时血糖：28mmol/L 3小时血糖：25.2mmol/L 口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test， OGTT）OGTT是一种葡萄糖负荷试验，用以了解机体对葡萄糖的调节能力。 当空腹血浆葡萄糖浓度在6～7mmol/L之间而又怀疑为糖尿病时，作此试验可以帮助明确诊断。 WHO标准化的OGTT是：试验前3日，每日食物中糖含量应不低于150g，且维持正常活动。影响试验的药物应在3日前停用。 试验前病人应10～16小时不进食。坐位取血后5分钟内饮入250ml含75g无水葡萄糖的糖水，以后每隔30分钟取血1次，共4次，历时2小时。儿童给予葡萄糖量为0.75g/kg体重。 正常糖耐量 正常人由于存在精细的代谢调节机制， 服糖后0.5～1小时血糖浓度暂时略有升高， 耐糖曲线显示峰值＜10mmol/L，尿糖阴性。