计算机辅助药物设计精编PPT课件.ppt

2. 全新药物设计（直接药物设计） 全新药物设计（从头设计）它根据受体受点的形状和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子三维结构。由于它能提出结构全新的具有启发性的先导化合物，故谓之全新或从头设计。 条件：必须知道蛋白质的三维结构 主要方法： 模板定位法：在受体的受点用模板构建出一个形状互补的三维分子骨架（一级结构生成），再根据受体的性质把分子骨架转化为具体的分子结构（二级结构生成）。 原子生长法：根据靶点的性质，逐个地增加原子，配上与受点形状和性质互补的分子。 分子碎片法 碎片连接法（碎片库＋连接子库） 碎片生长法：类似于原子生长法 其他方法：动力学算法、基于三维结构搜寻的全新药物设计 3. 间接药物设计 活性类似物法 从一组不同结构的生物活性的配基的低能构像中，抽提出关键的特征进行各配基构像的重叠，从这些重叠构像的范德华表面推测得到假设的同一受体受点作用所必需的空间结构。 假想受点点阵 先计算出相似或不同类型配基构像的最小能量，并将整个分子置于一个规则正交的三维网格，用户指定一个理化性质加入作为第四维。将每个分子的生物活性值所对应点阵的所有点平均，得到假想的受点点阵模型。 距离几何法 药物活性大小与药物和受体结合点的结合能大小有关。选择合理的受体结合点模型和药物分子的结合模式，建立与药物活性基团和受体结合点类型相关的能量参数，以此定量预测其结合能，推知药物的作用强度。 分子形状分析 分子的活性与配基分子形状对受体腔的适应能力有关。 使用能表达分子形状的参数，经统计分析求出QSAR关系式。 比较分子场分析 将分子的势场图示到网格点上，表示分子的周围环境，再在势场的基础上来比较分子，分析与活性之间的关系。 药效基团模型法 对一系列活性化合物进行3D-QSAR研究，并结合构像分析，得出该类药物的药效基团模型。 失败原因及比例 药动学性质不良，39% 临床疗效差，29% 毒性反应，21% 市场原因，6% 化学等其他因素，5% 毒性基团一般具亲电性。主要有： 环氧化合物和可生成碳正离子的基团。如：芳基、烯基、炔基、环丙基、含杂原子的类似物。 N-氧化物、N-羟胺、胺类及在体内可以转化成胺的化合物。 烷基硫酸酯、磺酸酯及β-卤代硫醚类。 β-内酯及醌类。 可生成阳碳离子或自由基的某些含卤素的烷烃、含卤芳烃、含卤硝基芳烃。 此外，已知具有诱导细胞分化的药物，有影响胚胎的正常发育，造成胎儿畸型的毒性反应。如：治疗皮肤病和癌化学预防的维生素甲酸。 4). 药效构象(pharmacophoric conformation) 定义：构象是分子中单键的旋转而形成空间排列方式不同的各种立体形象，药物分子与受体结合时的构象称为药效构象。 药效构象未必是能量最低的优势构象。 药物分子的基本结构不同，但会以相同的作用机理引起相同的药理或毒性效应，这是由于它们具有共同的药效构象，即构象等效性。 例：钙离子通道拮抗剂—硝苯地平 苯环邻位取代基的位阻效应使苯环处于同二氢吡啶环呈垂直构象。 维甲酸及其类似物的构象 维甲酸类诱导细胞分化作用，必需满足以下条件： 分子的一端为疏水性部分，并有一定位阻 分子的另一端为极性基团 疏水性部分和极性基团由共轭多烯连接，整个分布形成共轭体系 4.定量构效关系（QSAR） 定量构效关系：是研究一组化合物的生物活性与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和（或）结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律。 1). 线性自由能相关方法 即Hansch-藤田分析法。 它的基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达作用部位，需通过若干生物膜，即一定数量的脂-水界面，因此药物的运转过程与药物的脂水分配系数有关，药物到达作用部位表面的浓度高低，必然影响生物活性的强弱。在作用部位，药物分子以共价键、离子键、离子-偶极键、氢键、疏水键、电荷转移复合物、螯合作用、范德华力等，与受体相互作用而产生生物活性。这些作用又与药物分子的化学结构、电性效应、空间效应等参数有关。 Log1/C=-k1π2＋k2π+k3σ+k4Es+ks C为化合物产生指定生物效应的物质的浓度 π、σ、Es分别为疏水性参数、电子效应参数和立体参数 k1、k2、k3和k4是代表各项因素贡献大小的系数，即权重，与化合物和测定条件有关。 理化参数的意义 疏水性参数π—取代基疏水常数，氢原子的π值为零，正值代表该取代基比氢亲脂性强，负值则亲水性强。 电性参数