带状疱疹后神经痛动物模型及其相关病理机制研究进展.doc

带状疱疹后神经痛动物模型及其相关病理机制研究进展 项红兵* 招伟贤* 田玉科# 张咸伟# * 广东省中医院麻醉科，广州 510120 # 华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科，武汉 430030 带状疱疹后神经痛(Postherpetic neuralgia，PHN)是发生带状疱疹后遗留的严重并发症，它通常定义为带状疱疹消失后在原发疱疹的皮区（部位）出现的持续的自发痛、轻触痛和感觉异常[1-3]。较少有人认为PHN的定义与疱疹初始出现的时间相关。以前PHN被诊断为带状疱疹发作后疼痛和伴随的异常感觉持续1个月；另外有作者疱疹治愈后疼痛持续3个月和6个月才能诊断为PHN。Opstelten等[4]报道大约有9-34%的带状疱疹病人发展为PHN，发生PHN的主要危险因素是年龄，如有报道在30~49岁年龄组PHN的发生率为3~4%，70~79岁年龄组PHN的发生率则上升为29%，而80岁以上年龄组PHN的发生率超过34%[5]。在人群中PHN总的发生率难以确定，Bennett[6]认为在任一时间点内，美国大约有50万的PHN病人，而Bowsher[7]则认为在任一时间点内，英国有30万的PHN病人则是一保守估计。PHN能导致病人户外活动减少、睡眠障碍、回避社交和抑郁表现，这种疼痛状态若长期存在会常常严重影响生活质量。目前对于PHN的有效治疗还很欠缺，有相当一部分PHN不能得到理想控制。发展新疗法的最大障碍在于PHN病理机制不甚明了。长期以来，并没有适当的带状疱疹和PHN动物模型，用于带状疱疹和PHN的神经生物学机制研究以及治疗PHN新药的评价。近年来有关带状疱疹和PHN动物模型的研究进展较快，为人们深化认识PHN病理生理机制和开发治疗PHN新药新方法提供了努力方向。本文就PHN动物模型及相关的病理机制等方面所取得的进展进行了综述。 一、带状疱疹后神经痛动物模型的建立 目前已经认识到, 带状疱疹后的慢性痛感异常具有水痘-带状疱疹病毒（Varicella zoster virus,VZV）特异性[5，8]，因此带状疱疹后神经痛动物模型必然涉及到研究VZV对离体和在体神经元的影响以及探索建立与人类带状疱疹症状相似的动物模型。 2001年Kress等[9]体外制作人类VZV感染大鼠背根神经节（DRG）之感觉神经元模型，他们首先进行原代培养成熟雌性Wistar大鼠腰段DRG神经元（主要的伤害感受性神经元），然后使VZV感染DRG神经元。结果表明，35%~50%DRG神经元有即刻早期病毒抗原IE62 、IE63和晚期糖蛋白的重度表达；在VZV感染过的DRG神经元中，检测单个细胞内钙离子浓度变化发现：对GABA或辣椒素的敏感性是相同的，但钙离子浓度的基线增加了。VZV感染后DRG神经元对肾上腺素能刺激敏感增加，去甲肾上腺素（疼痛相关的神经递质）敏感性神经元放电频率增加。实验组感染野生型VZV的神经元内钙离子比对照组感染减毒疫苗株OKA的神经元对去甲肾上腺素的反应明显升高。感染野生型VZV株后，感觉神经元对去甲肾上腺素敏感，是通过α1/β1肾上腺素受体，此模型揭示了VZV病毒突变株引起肾上腺素受体上调的遗传学基础提供有价值的研究工具，这对于研究急性带状疱疹神经痛、与VZV再激活相关的严重疼痛的病理生理发生机制有价值。该研究报告了一种新的细胞模型，即神经元急性感染VZV，与对照组相比，细胞感染2天后钙离子的基线水平明显升高，其中50%辣椒素敏感性神经元表达增加。 1999年Fleetwood-Walker等[8]成功复制出水痘-带状疱疹病毒慢性感染模型，他们将受VZV感染的细胞液50μl（内含4×106）皮下注射至雄性Wistar大鼠的光滑无毛足垫，连续检测大鼠疼痛行为学改变，发现：一直到注射后33天，患侧后肢仍可观测到行为学上的痛感异常和痛觉过敏，与对侧相比患侧后肢痛阈下降。腰3~6背根神经节（DRG）中IE63蛋白表达与疼痛敏感性增加呈相关性，此模型对研究疱疹后神经痛发生机制有价值。另外，与对照未感染组相比，感染组大鼠患侧腰部DRG中证实有IE63存在，在DRG节段未发现炎症性浸润和神经细胞坏死的证据。此模型可能表明，DRG中VZV的存在与对感受刺激敏感性增加呈相关性。2004年Dalziel等[5]报道了大鼠左足蹼感染VZV后发生慢性机械性痛感异常的动物模型，他们使大鼠左足蹼4~8×106VZV感染非洲绿猴肾母纤维细胞（CV-1细胞），感染后超过60d还存在痛敏异常，感染后100d消失。此模型具有可重复性，感染后3~4d首次出现痛感异常，症状持续存在至少30d。可重复的天性和痛感异常的时程允许用这种模型去评价多种化合物的疗效，以及研究