细菌耐药机制精编PPT课件.pptVIP

MRSE、ORSE检出率 外膜屏障 阴性菌：外膜；阳性菌：细胞壁 外膜：糖肽＋脂多糖 外膜屏障与外膜porin蛋白有关 porin蛋白组成传送膜通道 改变porin蛋白组成或数量来改变其通透性 外膜屏障 例：绿脓对氨苄西林固有耐药 诱导出外膜屏障功能缺损变异株，对氨苄西林、羧苄西林的MIC值由256, 64mg/L降到0.031mg/L。 例：大肠杆菌K12 porin蛋白：Omp F 和 Omp C Omp F 为非特异通道，喹诺酮类、β-内酰胺类、四环素、氯霉素均可经其进入细胞内 主动流出机制 主动流出（外排）系统 （active efflux system） 流出泵（efflux pump） 将扩散进细菌细胞内的抗菌药物泵出细胞外 每一系统由3部分组成 一是外膜蛋白，位于细胞外膜，使药物排到菌体外； 二是内膜蛋白，位于细胞内膜，识别药物并将其主动运出； 三是膜融合蛋白，连接内、外膜。 主动流出机制 底物非常广泛，且一种细菌中可存在多种不同的主动流出系统 是细菌形成多重耐药的主要原因。 主动流出机制研究方法 传统：进行完整的细胞物质运动力学分 析。以同位素或荧光标记转运底 物。易受干扰。 Rosen和Mcclee法： 反翻膜泡（Inverted membrane vesicles）。用法国压力器（French press）破坏细胞，离心收集膜沉淀，制成膜泡。使完整细胞的内面转为膜泡外面，主动外排变为主动摄取。 主动流出机制 已报道的具有主动流出机制的致病菌：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、空肠弯曲杆菌等。 已报道的能被泵出菌体外引起耐药的抗菌药物：四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、 β-内酰胺类。 常见耐药菌的治疗选择 MRSA 首选：万古霉素 替代：替考拉宁、TMP/SMZ、 链阳菌素（streptogramins）、 利奈唑烷（linezolid）、 达托霉素（Daptomycin）、 Oritavancin(LY333328) 、 Dalbavancin 联合：夫西地酸、磷霉素、利福平、新生 霉素、氟喹诺酮 VRE Vancomycin-resistant Enterococci 固有耐药 ：?－内酰胺类抗生素（特别 是头孢菌素和耐酶青霉素） 低浓度的氨基糖苷类抗生素 克林霉素 氟喹诺酮类抗菌药物 甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑 VRE 获得性耐药：高浓度的?－内酰胺类抗生素 高浓度的氨基糖苷类抗生素 糖肽类 四环素 红霉素 氟喹诺酮类抗菌药物 利福平 氯霉素 夫西地酸 呋喃妥英 VRE 肠球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制：产生了与?－内酰胺类亲和力低的PBP5 肠球菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制：中度耐药（MIC在62~500mg/L之间），原因是通透性低； 高度耐药（MIC?2000mg/L），原因之一是产生氨基糖苷类灭活酶 。 VRE 肠球菌对糖肽类抗生素的耐药机制： 合成了一种新的肽聚糖前体D-丙氨酰-D-乳酸羧肽，替代了正常的D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽，而新的羧肽对糖肽类亲和力大大下降 （靶位改变） D-Lac D-Lac D-Lac D-Ala D-Ala D-Ala UDP-MurNAc-tripeptide D-Ala D-Ala D-Ala UDP-MurNAc-tetrapeptide VM UDP-MurNAc-tripeptide Ddl VanX VanA VM Pyruvate D-Ala Adding enzyme UDP-MurNAc-tripeptide D-Ala VM Adding enzyme VanH VanY VanR VanS