PD-1癌症免疫治疗-.PPTVIP

1. 2014年9月4日FDA授权加速批准Keytruda(pembrolizumab)为治疗对其他药物不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。Keytruda（pembrolizumab）正式成为FDA批准的首例PD-1（程序化死亡受体-1，programmed death receptorr-1）单抗。 2. 2015年12月，美国前总统吉米·卡特在接受靶向放疗和免疫抗癌新药KEYTRUDA 治疗后发表声明说，医生在给他做完最近一次脑部磁力共振扫瞄后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤（Melanoma）或新的癌细胞，这成功引起广泛关注同时彰显了PD-1免疫疗法在肿瘤治疗方面的潜力。 * 2011年3月发表于《Cell》杂志上的肿瘤学研究的经典论文，介绍近10年肿瘤学中的热点和进展，提出了肿瘤细胞的十大基本特征：持续的增殖信号；逃避生长抑制；抵抗细胞死亡；无限的复制能力；持续血管生成；组织浸润和转移；避免免疫摧毁；促进肿瘤的炎症； 细胞能量异常；基因组不稳定和突变。 因此，持续血管生成无疑是肿瘤恶性生长的关键环节之一。 * 免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，免疫检查点（Immune checkpoint）机制可以控制免疫反应的强度和持续时间，减少免疫应答对健康组织的伤害，避免过度活跃免疫应答导致的炎症反应和自身免疫性疾病。起类似刹车的作用，防止T 细胞过度激活导致的炎症损伤等。称为免疫刹车。 肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。称为免疫逃逸。 * T细胞上有很多的跨膜蛋白，跨膜蛋白就是免疫检查点 CD28能和B7结合，集合T细胞，但是CTLA-4与B7结合的效率高于CD28 两个信号都结合才能让T细胞应答 程序性细胞死亡受体1（PD-1）是免疫检查点之一。 PD-1在活化的T细胞上表达。 PD-1与其配体，PD-L1和PD-L2之间的相互作用是复杂的，并发生在免疫应答的多个步骤中。 为了说明，我们已经显示了在淋巴结活化后早期的相互作用，其中在抗原呈递细胞（所示树突细胞）上的PD-L1 / PD-L2通过PD-1和通过PD-1负性调节T细胞活性 。 PD-1途径在肿瘤微环境中也可能是重要的，其中由肿瘤表达的PD-L1与T细胞上的PD-1相互作用以抑制T细胞功能。 * PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。 * 从2014年默沙东的Keytruda获批到今年2017年底，已有五大PD-1/PD-L1抗体药物上市。O药有批肺癌中国 。T药唯一个PDL1的药，其他都是PD1的 * PD-(L)1抗体与免疫检查点抑制剂、靶向疗法或是联合化疗正在成为最重要的组合疗法方案，这其中最著名的当属“Opdivo+Yervoy”和Incyte公司的“Epacadostat+Keytruda”，后者预计2018年上半年会有新的临床进展公布，该联合方案将可能冲击黑色素瘤一线疗法。 * 自身免疫性肝炎，间质性肺炎，皮疹，免疫相关的皮炎，关节炎，甲亢，肾上腺皮质功能减低，cpla4-免疫性结肠炎，有效率跟化疗类似。免疫治疗最大优势，获益病人（30%-40%有效）获益时间长。o药二线治疗不需要检查PD表达。nivo一个月使用费用大概4万，一个月打两次，一次2万。免疫治疗需要做免疫组化，需要检查肿瘤细胞的PDL1的表达。 Pd-1抗癌免疫疗法——颠覆癌症治疗的黑科技 PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug 第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab) 1 2 美国前总统的“代言” 机体抗肿瘤免疫反应概况 免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。 * 血管 淋巴结 肿瘤 T细胞动员和激活 （抗原呈递细胞 T细胞） T细胞迁移至肿瘤（细胞毒性T细胞） T细胞浸润肿瘤 （细胞毒性T细胞，内皮细胞） 识别肿瘤细胞 （细胞毒性T细胞，肿瘤细胞） 杀伤肿瘤细胞 肿瘤细胞抗原释放 肿瘤抗原呈递 （树突状细胞、抗原呈递细胞） Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10. T细胞动员和激活 T细胞迁移至肿瘤 T细胞浸润肿瘤 识别肿瘤细胞 杀伤肿瘤细胞 肿瘤细胞抗原释放 肿瘤抗原呈递 肿瘤免疫循环受到正向/负向调节 * 血管 淋巴结 肿瘤 Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;3