影响外源化学物毒性作用的因素 .PPTVIP

第五章 影响外源化学物毒性作用的因素 【目的要求】 掌握影响毒性作用的因素 --化学 --机体 --环境 掌握外源化学物联合作用及类型 影响毒作用的主要四类因素 化学物因素 机体因素 联合作用 环境因素 了解影响毒作用因素的意义 在评价化学毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好。 人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予注意 一、化学毒物产生毒性的可能因素 化学物结构 理化特性 不纯物含量 毒物进入机体的途径 毒 物的生物学活性 化学物的稳定性 第一节 毒物因素 （一）化学结构 取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性 （二）研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义 二、理化性质 主要包括：溶解度；分散度 ；挥发性；比 重；电离度和荷电性。 三、不纯物和化学物的稳定性 美国对越南战争使用除草剂（橙剂）当中2，4，5－T（二恶英）的化学毒物。 四、毒物进入机体的途径 一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射腹腔注射?肌肉注射?经口经皮。 主要有气温、气湿、气压和光照等 ? 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤 毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速， 从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物， 吸收速度加快 如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气 温升高增加，尤其在30℃以上 高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增 多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化学 物经胃肠吸收 ?同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾 脏随尿排出的化学物或其代谢产物在体内 存留时间延长 一、温度 第二节 环境因素 二、气湿 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环 境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。 ? 因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较 低的化学物也易吸收 ? 此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长 接触时间 三、气压 高气压与低气压环境条件不同，可以 引起外源化学物的毒性改变 ? 例如在低气压(如高原)条件，士的宁的 毒性降低，但氨基丙苯毒性增强 四、季节或昼夜节律 ■ 一般动物（包括人）24小时内的生理状况 不完全相同，存在生物节律 ■ 外源化学物的毒性可因每日给药的时间或 给药的季节不同而有差异 五、动物饲养方式 动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。 六、化学物的联合作用 联合作用：是指同时 或先后接触两种或两种以上的外源化学 物对机体产生的毒作用，包括非交互作用和交互作用 1、非交互作用 （1）相加作用：是指各种化 学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用 的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等 于各个化学物单独效应的总和。 ■ 如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加 作用 ■ 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用 （2）独立作用是 指两种或两种以上的化学物作用于机体， 由于其各自作用的受体、部位、靶细胞 或靶器官等不同，所引发的生物效应也 不相互干扰，从而其交互作用表现为化 学物的各自的毒性效应 2、交互作用 ? 1）协同作用是指化学 物对机体所产生的总毒性效应大于各个 化学物单独对机体的毒性效应总和，即 毒性增强 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作 用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马 拉硫磷的酯酶之故 （2）加强作用一种 化学物对某器官或系统并无毒性，但与另 一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强 ?如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同 时给予四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒 性大大增强 （3）拮抗作用是指化学物对机体所产生的总毒性 效应小（低）于各个化学物单独对 机体的毒性效应总和 ?化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础 七、 接触媒介 溶剂和助溶剂 受试化合物常需先用溶剂溶解或稀释，有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须慎重，因有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。为此，所选用的溶剂或助溶剂应是无毒的，与受试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定。 化合物的稀释度 有的外来化合物经溶液稀释，由于稀释度不同(浓度不同)毒性也会受影响。一般在同等剂量情况下，浓溶液比稀溶液毒作用为强。 交叉接触 在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合物的过程中，要注意防止化合物的交叉接触吸收问题。 环境因素与毒作用的关系 低于各自单独作用的总和 联合毒性作用 物理因素 温度、湿度、气压、噪声 相加作用 协同作用 拮抗作用 独立作用 环境因素 各自单独作用的总和 大于各自单独作用的总和 彼此无影