第二章口服药物的吸收.PPT

例二： 未饮用葡萄柚汁 饮用葡萄柚汁 未饮用葡萄柚汁 饮用葡萄柚汁 葡萄柚（胡柚）一种热带水果（属芸香科植物）其果汁在国内外做矫味剂和日常饮料，葡萄柚汁本身无毒，葡萄柚汁主要含有呋喃香豆素类、黄酮类化合物。可选择抑制肠壁组织上的CYP3A4,而减少一些药物的首过效应。 4.胃肠道代谢作用 消化道黏膜内存在各种消化酶和肠道菌丛长生的酶，使尚未被吸收的药物发生代谢进而失活。 肠道代谢可以在肠腔进行，也可在肠壁发生。主要为水解反应和结合反应。通常药物滞留的时间越长，这种代谢反应越容易发生。药物的胃肠道代谢也是一种首过效应，对药物有一定影响。 药物首过代谢图 血液循环——药物转运的主要途径 病人血压过低时，药物的吸收速度往往降低。 经胃肠道吸收的药物→肝门静脉→肝→体循环 首过效应(first pass effect) （胃肠粘膜和肝脏酶） 直接影响药物的血药浓度及药效强度 淋巴系统（针对大分子药物及抗癌药物的转运） 淋巴系统转运较慢，一般对药物的吸收作用不大。 但对于大分子药物的吸收有一定影响，尤其是食物中摄取脂肪后，转运速度加快，药物吸收可明显增加。不受肝首过作用影响。 * 1.胃肠道疾病 pH改变干扰药物的吸收，影响药物的溶出，吸收缓慢 如：胃酸缺乏患者； 腹泻； 部分胃切除患者； 2.其他疾病 肝脏疾病伴有其他脏器功能的变化，从而造成药物体内过程的影响。 如：肝硬化患者； 门脉高血压症； 甲状腺功能低下； * 六、疾病影响 一、 解离度和脂溶性 1．pH-分配假说 　　 药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状 况和油/水分配系数的学说 原因：消化道膜为类脂双分子层结构 结果： 药物的分子型比离子型易于透过生物膜； 脂溶性药物比水溶性药物易于透过生物膜。 * ２．Henderson-Hasselbalch方程 药物的分子型与离子型所占比例与环境pH和 解离常数（Ka）有关 弱酸性药物：pKa – pH = lg(Cu/Ci) 弱碱性药物：pKa – pH = lg(Ci/Cu) * pKa = pH 时，Cu = Ci =50% * pH变化一个单位，二者的比例发生10倍变化 * 弱酸在酸性条件时↘ 弱碱在碱性条件时→ 分子型比例增加 两性药物在等电点时→分子型比例最高 例：四环素pKa1=3.3 pKa2=7.7 　等电点（3.3+7.7）/2=5.5 * 胃（酸性）——弱酸性药物 小肠（中性）——弱酸性和弱碱性药物 pKa＞3 pKa＜7.8 药物解离状态对药物肠道吸收影响不明显。 原因：肠道吸收面积大； 肠道粘膜血流丰富； 药物解离型与非解离型之间转换为动态平衡过程。 * ⑴药物的脂溶性（油/水分配系统） 油/水分配系数大，药物易吸收，例P35表2-5 ⑵药物结构修饰 目的：改变脂溶性 例： 氨苄青霉素——吡呋氨苄青霉素，脂溶性增加 ，生物利用度比氨苄青霉素提高达50%。 * ↓ 3.药物的脂溶性 辛醇 药物的吸收与物质的脂溶性和分子量有关。 脂溶性大（辛醇/水分配系数） 分子量小（被动扩散时，分子小有利于扩散通过生物膜）。 注意:药物脂溶性过大，会影响药物从生物类 脂膜向水溶性体液中转移，而导致药物 吸收率下降。 * * 磷脂质：磷酸基团 含氨碱基 长烃链 单纯扩散：指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制的过程。由于生物膜为脂质双分子层，非解离的药物可溶于液态脂质膜中，容易通过细胞膜，绝大多数的有机弱酸有机弱碱药物在消化到内的吸收是以被动扩散制剂通过生物膜。 膜孔扩散：在胃肠道上皮细胞膜上有0.4~0.8nm大小的小孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物吸收的途径。如：水，乙醇，尿素，糖类等。此外孔内膜含有代正电的蛋白质或吸附有阳离子，其正电荷形成球型静电空间电场能排斥阳离子，有利于阴离子通过。 在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态称为漏槽状态（sink state）。 当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；而当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。对后者而言，血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，将不能维持漏槽状态，药物吸收降低。 漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅