药剂学学习指导与习题集-03药物溶解和溶出与释放.ppt

药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的结构发生改变，得到的结晶称为溶剂化物。如溶剂是水，则称为水合物。 多数情况下，在水中的溶解度和溶解速度： 水合物 无水物 有机化物 4、溶剂化物 5.粒子大小的影响 Ostwald-Freundlich方程 药物的溶解度 药物的固有常数 药物微粒半径 该方程是描述难溶性药物溶解度与粒子大小的定量关系。 对于可溶性药物， 粒子大小对溶解度影响不大 对于难溶性药物，粒子半径大于2μm时粒径对溶解度无影响 微粉状态(r100nm)，r↓，溶解度↑ 5.粒子大小的影响 6.温度的影响 温度对溶解度影响：取决于溶解过程是吸热△Hs0，还是放热△Hs0。 当△Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果△Hs0时，溶解度随温度升高而降低。 药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为： 药物的溶解度 药物的热力学温度 药物的溶解焓 （1）pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。 7、pH值与同离子效应 弱酸溶解时的最低pH 弱碱溶解时的最高pH 弱酸： 弱碱： 例如:磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07?10-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.0?10-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的PH应能保证澄明不能有药物析出，PH应控制在多少？ 计算结果表明，输液的PH值不得低于8.59，若低于此PH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。 例：普鲁卡因在25℃ pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其PH不应高于多少？ 计算表明注射液PH值不应高于8.52，同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液PH应为4.5。 （2）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。 7、pH值与同离子效应 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。 二、药物的溶出速度 （一）药物的溶出速度 药物的溶出过程包括两个连续的阶段。 饱和层 扩散层 溶液主体 固体分子溶解 溶质分子溶解 固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示： 药物溶出速度 药物扩散系数 固体的表面积 药物饱和溶液浓度 t时间溶液主体中药物浓度 溶出介质的体积 扩散层厚度 当CsC时，可简化为： 溶出速度常数 Noyes-Whitney方程可表示为： 当S、Cs固定不变时，可简化为： 特性溶出速度常数 溶出仪 溶出度测定方法： 篮法（第一法） 桨法（第二法） 小杯法（第三法） （二）影响溶出速度的因素 根据Noyes-Whitney方程 1.固体的粒径和表面积：粒径越小，表面积越大，空隙率越高，溶出越快 2.温度：温度升高，溶出加快 3.溶出介质：新鲜蒸馏水、盐酸、缓冲液等 4.溶出介质的体积：最终浓度应在溶解度10%-20% 5.扩散系数：系数越大，溶出越快 6.扩散层的厚度：厚度越厚，溶出越慢 第二节 增加药物溶解度的方法 一、增溶、助溶及潜溶（第四章讲） 二、盐型和晶型的选择 （一）盐型 难溶性药物制成可溶性盐类是增加溶解度的常用方法，如难溶性的弱酸、弱碱（生物碱）等 再选择酸或碱成盐时，需考虑成盐后的溶解度、pH、刺激性和稳定性等，如青霉素，阿司匹林等 分子中引入亲水基团，如维生素K3（-SO3HNa）等 第二节 增加药物溶解度的方法 （二）晶型 多晶型：统一化学组成的药物，具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多晶型现象。 结晶条件（溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成的晶型不同； 多晶型 （二）晶型 晶型不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等不同，如维生素B2（三种晶型溶解度各不相同）。 晶型不同，药物的疗效不同，如无味氯霉素（A型无活性，B型疗效高，C型介于A、B之间） 多晶型 无定型即为无结晶结构的药物，无晶格约束，自由能大，溶解速度和溶解度较结晶型药物大，如新生霉素（在酸性水溶液中形成无定型，溶解度比结晶型大10倍） 无定型 假多晶型药物是在药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型发生变化，形成药物的溶剂化物。例如溶剂为水，即为水合物。 溶剂化物与溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等物理性质不同，这是由结晶结构的改变影响晶格能所致。 多数情况下，溶解度和溶解速度：无定型＞无水物＞水合物 假多晶型 固体分散体：是利用一定方法（如熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法）将难溶性药物高度分散在固体分散材料中形成的一种固体分散物。 药物：分子、胶态、微晶或无定形状态 载体材料：水溶性、难溶性、肠溶性 三、固体分散体 （一