阿尔茨海默病 (2).PPT

Aβ*56 第一次被观察到是在开始出现认知减退的 6 月龄 Tg2576 小鼠中，可以被 6E10 等许多抗体检测到 ． 实验表明， Aβ*56 从在小鼠脑中出现开始，数月之内水平相对稳定，在 AD 临床前的阶段达到最高，然后在轻度认知功能障碍期 (mildcognitive impairment ， MCI) 和 AD 阶段减少，说明Aβ*56 可能是在出现淀粉样蛋白斑的脑老化阶段之前形成 ． Aβ*56 在体外人工培养的神经元细胞蛋白质提取物中无法检测到 Aβ*56 ，提示体外培养的初级神经元不产生和分泌 Aβ*56 ． 这一发现说明Aβ*56 的组装过程需要一个存在于脑组织中并能促使其形成的辅助因子，而这一辅助因子很有可能受衰老机制的调控 Aβ*56 在老化的脑内仅以很低的水平被合成，纯化的 Aβ*56 在年轻的健康小鼠中能引起短暂的记忆损伤，说明其在体内能损害脑功能，但在Aβ*56 形成的阶段， Tg2576 模型中并没有神经元的丢失，说明 Aβ*56 可以扰乱神经元的功能但并不会引起细胞死亡 ． 通过检测不同年龄小鼠脑组织中 Aβ寡聚体和 tau 蛋白含量发现， Aβ*56 主要参与可溶性磷酸化 tau 蛋白的异构体 tau-Alz50 和tau-CP13 的形成 ． Aβ*56 的含量与磷酸化 tau 蛋白的异构体 tau-Alz50 和 tau-CP13 含量呈正相关，而其他寡聚体与这两个位点 tau 蛋白磷酸化并不相关 ． Aβ*56 的含量在二聚体和三聚体出现之前增加，并且病理性的 tau 蛋白与 Aβ*56 密切相关，因此可以推测 Aβ*56 在 AD 早期发病机理中起着重要的作用 迄今为止， ADDL 已逐渐成为人们研究的热点 ． 在 Tg2576 模型鼠中，在认知障碍出现之前， ADDL 含量升高了 5 ～ 100 倍，并且在认知障碍出现时迅速增加 ．用 ADDL 处理神经元可以导致 tau 蛋白在树突上异常定位，而这一影响是由酪氨酸激酶 Fyn 介导的． ADDL ADDL 被认为是一种可以在体外组装的 A β十二聚体，用原子力显微镜检测，发现它是一种5 ～ 6 nm 的球形颗粒 体内研究证明， Fyn 参与 ADDL 引起的神经元损伤与认知功能紊乱 ． Fyn 可以引起 tau 在 18 号酪氨酸处高度磷酸化并且在脑中积累，而敲除 tau 基因则能减轻ADDL 经 Fyn 引起的认知损害，因此 ADDL 、 tau 、Fyn 三者组合在 ADDL 引起的 AD 损伤中起着重要的作用 ADDL 分布广泛且传播迅速 (MALDI-IMS 分析 ADDL 在海马组织注射1 h 后便扩散到所有脑区 ) ． 脑内注射 ADDL 一段时间后，在注射位点附近的神经元胞体内可以检测到，说明 ADDL 可以穿过细胞膜 ． ADDL 与神经元突触后致密物 PSD95 共定位 ． 研究发现 ADDL注射的小鼠不仅在注射部位海马组织出现 PSD95的减少，而且在前额皮层也出现了 PSD95 的减少 ． 快速扩散的 ADDL 与空间短时程记忆有关 ． ADDL 可以促进 mGluR5 受体在突触部位成簇，引起钙离子内流 ． AD 转基因鼠病灶处神经元极度活跃和神经元代谢增强， ADDL 引起的mGluR5 的异常改变被认为是导致神经元过度活跃的原因 38 ～ 48 ku 的 Aβ球状寡聚体也在 Tg2576 AD模型鼠中被检测出来，多方面的证据显示， Aβ*56和 ADDL 、球聚体是不同的实体，它们的来源尚不清楚 ． 在 2 ～ 10 月龄鼠脑内淀粉样蛋白斑形成之前，球聚体的含量几乎没有变化，而在 12 月龄斑块开始形成时，球聚体的含量增加了 496% ． 免疫组化结果显示，使用抗球聚体 8F5 抗体可以标记脑内蛋白斑，这些结果说明球聚体和淀粉样蛋白斑紧密相关 球聚体 透射电子显微镜显示这种球聚体具有球状结构，直径为 7 ～ 8 nm ． 侧链流动性分析显示从 N 端到 C 端结构的有序性逐渐增加 ． 在 14 个氨基酸残基位点进行分子间距离测量显示， C 端残基在 Gly-29-Val-40 形成了一个紧密的核心 ． * * 然而二聚体的来源问题仍然只是推测 ． * NMDAR为谷氨酸受体 * 缠结(物)的主要成分是一种异常高度磷酸化和聚集型tau蛋白。在正常情况下，tau蛋白是轴突中一种大量存在的可溶性蛋白，可促进微管的装配和稳定以及小泡的转运。高度磷酸化的tau蛋白是不可溶的，缺乏与微管的亲和力，并且可自行结合为成对的螺旋丝状结构。添加的酶和清除磷酸盐残基的酶，可调节tau蛋白磷酸化的程度 *  邓唯慧，戴悦 不同聚集状态的 Aβ寡聚体在 阿尔茨海默病发生中的作用机 制研究进展 阿尔