药物转运及转运体(2).PPT

1.机械屏障：由滤过膜的三层组织各种孔，裂隙构成。 2.静电屏障：由各层含有带负电荷的糖蛋白构成。 肾小球滤过率(GFR，glomeruar filtration rate)是指单位时间内两肾生成滤液（原尿）的量，正常成人为125ml/min左右。是衡量肾功能的指标。 影响肾小球滤过的因素： （一）滤过膜的通透性和滤过面积 （二）有效滤过压：肾小球毛细血管血压；血浆胶渗压；肾小囊内压 （三）肾血浆流量 肾小管分泌 是指药物由血管侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内侧刷状缘膜向管腔侧流出的过程。 该过程是主动转运过程。 　肾小管分泌作用包括肾小管和集合管的泌H+、NH4+的作用及Na+-H+交换作用。 1.只通过肾小管滤过的药物，消除半衰期会随药物与血浆蛋白结合的程度发生变化。 2.对于主要由主动分泌排泄的药物，蛋白结合影响较小。 Eg：某些青霉素类药物，会与蛋白质大量结合，但其仍可以通过肾小管主动分泌而快速消除。 肾小管分泌的药物主要为有机弱酸和有机弱碱，以维持体内酸碱平衡。 机制为阴离子转运机制和阳离子转运机制两种。互不干扰。 有机弱酸 有机弱碱 氨基马尿酸（aminohippuric acid），酚红（phenol red ），青霉素（penicillin G），普鲁卡因(procaine)，乳清酸（orotic acid）等。 转运体为OATs 多巴胺（dopamine），胆碱（choline），胰岛素（insulin），潘必定（pempidine），美加明（inversine）等。 转运体为OCTs 肾小管重吸收 物质从肾小管液中重新转运回血液中的过程。 肾小管的重吸收 肾小球滤过的液体99%会被重吸收 重吸收量 机制 主要与肾小管腔膜具微绒毛——增大重吸收表面积 刷状缘载体蛋白和碳酸酐酶——提供载体和能量 形式 主动重吸收和被动重吸收 葡萄糖，氨基酸等机体必需物质和内源性物质 药物等外源性物质 重吸收的影响因素 2，尿液pH的影响 可影响药物的解离度，因而影响重吸收 对于pKa值在3~8范围内的弱酸性药物，尿液pH升高会增加其解离度重吸收减少，肾清除率增加。 对pKa为7.5~10.5的弱碱性药物的重吸收影响较大。 重吸收的影响因素 3，尿量 通过影响浓度差来影响重吸收 尿量增加重吸收减少 尿量增加，清除率增加 可利用甘露醇等利尿剂增加尿量而加快某些中毒药物的排泄，作为解毒治疗。 药物体内过程包括吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Excretion)等过程。 * AUC-药物生物利用度 BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞；B：脑；；K：肾；U：广泛分布（肝、胎盘、心肺、肾、脾、小肠）；He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；Mo：单核细胞  ABC转运体 MRD1/P-gp 多药耐药基因/P-糖蛋白 A U BSEP 胆盐分泌蛋白 A H MDR3 多药耐药基因/P-糖蛋白 A H ABCA1 A H, Si, Mo MRP1 多药耐药相关蛋白1 BL U MRP2 多药耐药相关蛋白2 A H, Si, K MRP3 多药耐药相关蛋白3 BL H, CH MRP4 多药耐药相关蛋白4 A K MRP5 多药耐药相关蛋白5 U MRP6 多药耐药相关蛋白6 BL, A U 1、 ABCB1 ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。 ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转运至胞外。 ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。 ABCB1的两种功能： 一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内； 二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，从而加快药物从这些组织的消除。 P-gp分子上有多个药物结合位点，故其底物范围非常广泛。 由于P-gp底物和分布的广泛性，在合用药物时，可能发生竞争性或非竞争性的药物相互作用，影响药动学过程，引起临床疗效的改变或产生毒性。 底物种类 底物举例 抗肿瘤药物 阿霉素、柔红霉素、长春新碱 免疫抑制药物 环孢素A、FK506 降脂药物 洛伐他汀 中枢神经镇痛药 吗啡、哌替啶 抗抑郁药 西酞普兰、曲米帕明 类固醇 醛固酮、地塞米松、氢化可的松 HIV蛋白酶抑制剂 印地那韦、那非那韦、利托那韦 心血管药物 地高辛、奎尼丁 止泻药 洛