Suzuki-Miyaura_偶联反应在医药工业上的应用.pptVIP

* Suzuki-Miyaura 偶联反应在 医药工业上的应用 韩硕 2014/10/21 Suzuki-Miyaura Coupling 一、反应通式： 二、反应机理 三、Suzuki-Miyaura Coupling在医药工业中的应用实例 1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling 4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling 5. Borane and Aryl Halide Coupling 6. Borane and Alkyl Halide Coupling 7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling 8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling 9. Borate Complexes 1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 1、最初的三步合成路线：化合物1氨基先用乙酰基保护，然后与苯硼酸偶联，最后脱保护得到化合物5。 2、改进后工艺：化合物1的氨基做成亚胺保护，然后直接与苯硼酸偶联，最后在后处理时用盐酸（3N）脱保护得到化合物5。 co-workers at Pfizer 1、Pd2(dba)3[三(二亚苄基丙酮)二钯], P(t-Bu)3, KF ，THF，无水条件，无产物 2、更换溶剂如二氧六环，碱如Cs2CO3,CsF, or K3PO4，也无产物 3、发现水能促进反应， Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, and Na2CO3 in THF/H2O 4、 对反应条件充分的研究发现Dimroth rearrangement 在溶剂DMAc, MeCN和EtOH中很快, 但在1,4-dioxane, THF和2-MeTHF中很慢； 5、溶剂水的用量也是关键, 水比例太大会促进重排副产物的生成，水太少会降低反应速率。 Researchers at Merck Chung and co-workers at Merck 类风湿性关节炎和牛皮癣候选药物(16) 2、改进工艺：采用两相反应体系，硼酸(14) 1.25 equiv ,Na2CO3a.q.—toluene/ Pd(OAc)2(1 mol%), PPh3 (3mol%), KCl (0.1 equiv), n-Bu4NCl (0.1 equiv)，90 ℃, 2.0-2.5，Y=91% (EtOAc重结晶)。 3、研究员们发现制备苯硼酸时残留的副产物i-PrOH会促进偶联反应的进行，从而进一步改进工艺：1.1 equiv of boronic acid ，Pd(OAc)2 (1 mol%), PPh3 (2 mol%), and Na2CO3 in i-PrOH 1、最早偶联条件:PdCl2(dppf)/toluene/ reflux, 硼酸(14) 2.0-2.5 equiv。该条件下苯硼酸14使用的当量大。 2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 1、Pd(PPh3)4催化，价格高，Pd残留量大(40-80 ppm of Pd)。 2、 Pd/C易得，价格便宜，易清除。 3、 Pd/C (1.2mol%)，Na2CO3，1:1 MeOH/H2O ，reflux SmithKline Beecham Pharmaceuticals 治疗抑郁症候选药物 1、最初偶联催化剂为PdCl2(dppf)， 反应效果好，但偶联产物32重金属残留严重超标Pd (3500 ppm) 、Fe(1160 ppm)。 2、优化后工艺催化剂为2.6 mol% Pd/C，K2CO3 做碱，溶剂 10:1 (v/v) DMF/H2O，80 C, 中间体32收率 85-92%，重金属残留18-80 ppm of Pd。 Merck Yates and co-workers at Eli Lilly 抗肿瘤活性化合物（41） 关键中间体40的制备： 1、最初反应条件：Pd(OAc)2/PPh3。该条件缺点：反应重现性差，溴化物38的质量差异对反应影响大，重金属残留难以控制（Pd levels varying from 20 to 1000 ppm）。 2、5% Pd/C，t-BuOH；重金属残留低（低于20 ppm），产物易分离。 Researchers at Merck （默克） 骨质疏松类药物（44） 1、最先路线采用化合物