肿瘤发生假说.pptVIP

人类在癌症研究方面经历了一个又一个浪潮， 20世纪20－50年代，是化学致癌研究最迅猛的时代， 60－70年代的掀起寻求癌症病毒狂潮， 70－80年代是癌基因疯狂时代， 80年代末进入迷恋抑癌基因时代， 90年代细胞周期、信号转导和细胞凋亡理论在癌症研究中的广泛运用，然而，浪潮很快过去了，因为这些都被证明与癌症有关，但不是癌症的本质。 21世纪来了，肿瘤干细胞因为干细胞研究的进展而获得了最佳契机，而且研究人员似乎都认识到肿瘤干细胞才是癌症的根源。于是，肿瘤干细胞开始进入疯狂时代。肿瘤干细胞的根本问题是自我更新控制问题，也就是生命本质问题，在分子生物学方面，干细胞不对称分裂方面，染色体非随机分配方面的进展将会为肿瘤干细胞的研究注入生命力。 刺激假说（The irritation hypothesis) 19世纪后期临床医生Broussais 和Billroth提出慢性炎症是癌症根源的假说。 该假说的主要依据： （1）肿瘤总发生在慢性炎症迁延不愈的部位。如胃癌常发生于慢性胃溃疡部位；90%的肝癌发生于由慢性肝炎的患者。 （2）工作环境和饮食习惯的刺激。如清扫烟尘煤灰的工人易患肺癌，水手常被暴晒的部位易患皮肤癌，经常抽烟和酗酒的人易患食管癌。 所有这些观察给人强烈的印象：慢性炎症与癌症存在密切关系 刺激假说的成功与不足 成功之处：对不同人员的观察作了个总结，把临床的观察用于判断癌症的原因并形成假说，这个假说与观察到的事实相符。 不足之处：不是所有的刺激都可以导致癌症的发生，一些肿瘤的发生没有经过任何明显的癌前刺激。 解决问题：在癌变理论中引入选择和突变原则 选择与突变 选择是一个渐变的筛选过程，最终获得适合于新环境的生物。突变是一个突然的过程，并且突变可以遗传给子代。慢性炎症不断刺激细胞增生，许多增生的细胞不断死亡，但是那些活下来能够适应这种环境的细胞不断获得过度的增殖和侵袭能力。最终不再依赖宿主而获得新的生命特征。但是并不是那些具有新特征的细胞总是能够癌变成功，因为时间漫长和环境的变化，都可能断送演进的进程。因此一个恰当或者合适的环境可能至关重要。这可能是为什么癌变几率很小的一个原因。关于突变的假说主要是Boveri提出。突变可能主要发生在细胞核。当时他观察到细胞分裂总是将核内容物均等分配给两个子代细胞。而在慢性炎症刺激下，细胞的分裂常常发生错误，常常一分为三甚至一分为四。这样核的分裂可能不均衡。因为有无数的机会细胞进一步获得缺陷，能够活下来的细胞几率很小很小，因此癌变是一个很低概率的事件 新的问题 即使刺激和机会都是癌变的决定因素，为什么与上皮一样同样受到刺激的结缔组织没有上皮发生肿瘤的机会多？男女发生肿瘤的机会几乎相等，但是男性发生的肿瘤大部分集中于消化道、呼吸道和泌尿系统，但是女性主要集中于生殖系统。怎样的刺激造成这样大的差别? 启动-促进学说 1941年，著名肿瘤学家Bereblum I 提出了化学诱导癌症的两阶段学说：启动-促进学说，该学说为后来的突变和选择学说建立基础。 参考文献： 1、Berenblum I, Armuth V；Two independent aspects of tumor promotion；Biochim Biophys Acta. 1981 Aug 31; 651(1): 51-63. Review. 2、Established principles and unresolved problems in carcinogenesis.J Natl Cancer Inst. 1978 Apr;60(4):723-6. Review 3、A re-evaluation of the concept of cocarciongenesis；Prog Exp Tumor Res. 1969;11:21-30. Review. 4、A speculative review; the probable nature of promoting action and its significance in the understanding of the mechanism of carcinogenesis；Cancer Res. 1954 Aug;14(7):471-7 5、Classics in oncology: Isaac Berenblum, M.D.CA Cancer J Clin. 1981 Jul-Aug;31(4):239-53 癌基因假说 1969年，美国NATIONAL CANCER INSTITUTE的Robert J. Huebner 和 George J. Todaro提出了癌基因学说，虽然后来癌基因学说在此基础上进行了修改。 第一个病毒