GP2b3a受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的应用现状—16.docVIP

. . word完美格式 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的应用现状-天坛国际脑血管病会议2007 王梦阳 （北京协和医院） GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在急性冠脉综合征的疗效及安全性已经被很多大型临床研究所证实，并被各国冠心病治疗指南所推荐。鉴于其在冠心病中的良好表现，很多人试图证明它在缺血性脑血管病中的疗效和安全性是否同样出色。 机制及分类 血小板聚集最终形成血栓是由血小板膜糖蛋白复合物(GPⅡb/Ⅲa)受体介导完成的，它是血小板上的纤维蛋白原受体。GPⅡb/Ⅲa受体是血小板膜表面最丰富的一种整合素，它能识别黏附蛋白分子的两个肽序列。一个是精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸三肽(RGD)；另一个是赖氧酸一谷氨酰胺一丙氨酸一甘氨酸一天冬氨酸一缬氨酸多肽(KQAGTV)。 在急性血栓形成和慢性动脉粥样硬化进程中。血小板起着重要作用。当血管内皮损害暴露内皮下组织时血小板就会被活化，同时血小板膜糖蛋白GPⅡb/ⅡIa受体被激活，发生构象改变，从而与胶原、血管假性血友病因子(von Willenbrand factor，vWF)、纤维蛋白原和纤维连接蛋白结合，发生血小板的黏附和聚集。GPⅡb/ⅡIa与纤维蛋白原结合是各种血小板聚集机制中不可缺少的共同途径。 GPⅡb/ⅡIa受体拈抗剂作用于血小板聚集的最后阶段，可显著减少血小板表面的功能性GPⅡb/ⅡIa，阻断其与凝血因子I的结合，从而抑制血小板聚集。目前血小板GPⅡb/Ⅲa受体的拮抗剂可分为：①单克隆抗体，如阿昔单抗(abciximab)；②合成的肽类受体拮抗剂，如埃替巴肽(eptifibatide)；③非肽类受体拮抗剂，如环七肽替罗非班(tirofiban)和非肽拟似物拉米非班(1anifiban)，这三类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂均为静脉注射制剂，还有许多口服GPⅡb/Ⅲa受体非肽类拟似物仍在研究开发中。这三类药物都是基于RGD序列设计的，大多数拮抗剂不论血小板处于静息或激活状态，均能与GPⅡb/Ⅲa结合。静脉给药的疗效尚可，但口服制剂令人失望。 二、临床研究结果 目前，批准上市可治疗心肌梗死的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有阿昔单抗、埃替巴肽、替罗非班三个，因此我们就这三个药物最近3年来在缺血性脑梗死中的临床试验加以综述。 1、阿昔单抗 (1)与安慰剂比较 G Velat等人回顾了1373名进行神经血管内治疗的患者。其中有29人(2.1l％)发生了急性脑血栓性事件，并给予阿昔单抗治疗。每名患者在血栓发生后l小时内给药。心肌梗死溶栓(TIMI)量表用来衡量即刻血管造影的结果，改良Rankin量表(MRS)衡量随访的临床预后。结果81％的动脉造影显示改善。3名用阿昔单抗治疗的同时机械溶栓的患者出现颅内出血，其中2名还用了r-tPA。平均随访时间为7.54个月。83％的患者无依赖性。10％不能独立，7％死亡。这说明阿昔单抗对神经血管内治疗中发生的急性脑血栓性事件安全且有效。Mitsias，PD等人评估了29名幕上卒中、NIH卒中评分(NIHSS)or=4(11.1+/-5.9)、发作3-24(13.6+/-5.5)小时以内的患者静脉给予阿昔单抗对于早期神经病学改善和缺血性损害进展的疗效。48-72小时的NIHSS改善为4.4+/-3.2，24小时DWI显示损害进展为+23％(-50％，+103％)，27％的患者损害尺寸减少。这表明，阿昔单抗治疗24小时以内卒中改善早期治疗后神经症状，并常减弱缺血损害进展。 AbESTT研究1期发现阿昔单抗是安全的。在2期400名急性缺血性卒中患者中，0.25mg/kg的阿昔单抗以0.125mcg/kg/分钟速度滴注12小时，显示了合理的安全性并有改善在6小时内卒中发作的趋势。3期试验调查了112个中心，目标入选1800名患者。3个研究人群被定义为：卒中发病4.5小时之内；4.5和5.5小时之间：2.5小时内苏醒。主要终点包括有效终点(90天内的mRS)和安全性终点(致命性颅内出血)，非致命症状性实质出血或者其它症状性颅内出血在第5天停药。筛选8207名患者后，221名患者被随机分配到阿昔单抗组，218名分到安慰剂组。排除标准包括：轻微卒中，NIHSS评分4分(35％)；溶栓治疗(13％)；CT显示颅内出血(9％)；严重疾病(7％)；卒中前残疾(6％)；基线NIHSS评分22分。在安慰剂组和阿昔单抗组，主要终点无显著差异。4.5小时之内组90天mRS的分布显示，阿昔单抗(15.8％)死亡率较安慰剂(11.5％)增加，4.5和5.5小时组中无差异，在2.5小时内苏醒组中就更明显(14.3％vs 27.3％)。90天内次级有效性终点也无显著差异，包括神经康复(42.2％vs