制药工艺学伏立康唑的生产工艺.pptVIP

伏立康唑的生产工艺 目录 伏立康唑的概况 名称:伏立康唑 化学名: （2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4- 嘧啶）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇 分子式：C16H14F3N5O 分子量：349.3 物化性质: 熔点 127-130°C；白色或类白色结晶性粉末. 结构式 特点:咪唑类抗真菌药,其抗真菌谱广,真菌对其产生耐药性较 缓慢,毒性小,可迅速吸收,生物利用度高.不良反应主要表现为视力障碍,但属一过性,停药后即可恢复正常. 用 途 :伏立康唑是第二代三唑类广谱抗真菌药物,能有效抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶,阻断麦角甾醇生物合成,从而影响细胞膜的流动性、通透性,在体内、外具有广泛的抗真菌活性。 意义:近年来随着器官移植,免疫抑制剂,肾上腺皮质激素广谱抗生素应用的增多,真菌病的发病率呈上升趋势,因此有效控制真菌病发病具有重要的临床意义。 伏立康唑的合成路线 合成路线之四如图2-4所示 路线以5-氟尿嘧啶为原料在POCl3作用下2位和4位上的羟基被氯取代得3,3在NaH作用下用α-甲基丙二酸二乙酯取代4-氯得到18，再水解脱羧得到19,19既可与8直接缩合也可经NBS溴代后再与8缩合得21后经Pd/C催化氢化得7，再拆分。 以2-氟丙酰乙酸乙酯为中间体----合成路线之五 如图2-5 路线五是以α-氟丙酰乙酸乙酯26为其中的中间体在甲醇钠作用下与甲脒乙酸盐环合得到4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶14，用POCl3氯代得到15再有NBS进行α-溴代得到16,16与锌粉作用形成的有机锌试剂与8缩合得17，经Pd/C催化氢化脱氯后重结晶得到7，最后拆分的产物。 伏立康唑的工艺路线 路线 特点 路线1,2,4 反应需要六步完成，反应条件相对苛刻，产率最高的仅4.36% 路线3 反应需要九步完成。反应条件相对温和，产率较高，总收率可达产率8.96% 路线5 合成路线简单，原料便宜，但有的反应条件苛刻或是产率很低 五种路线的特点比较 路线3是目前国内合成伏立康唑的主要合成路线，但由于其路线长且原材料成本较高，废液毒性大，污水处理成本高，造成总的生产成本较高，所以该药在国内市场上的售价也是较高的。路线5虽然产率低，但也有自身的优势：反应路线短，原料便宜，氟乙酸乙酯的价格约为5-氟尿嘧啶的二分之一，与路线3对比可知两条路线仅前面几步反应不同，后面的反应步骤几乎是一样的，后面几步反应的产率也较高。 建议：如果提高路线5前几步的反应收率，不但可以缩短生产周期，还可以大大降低反应成本，使更多的患者有条件得到更好的治疗。因此，对路线5进行优化很有必要。 工艺的选择 参考文献 [1]郑虎.药物化学(第四版).北京:人民卫生出版社[M],2002,7:354-355 [2]刘平。三唑类抗真菌药的研发进展与临床评价[J].中国医院用药评价与分析,2004,2(4):76 [3]刘康.三唑类抗抗真菌Voriconazole[J].药学进展，2002,26(4):253-255. [4]马培奇。第二代三唑类抗真菌新药伏立康唑[J].国外医药抗生素分册，2002,23(2):90-92. [5]孙春林。伏立康唑[J].z中国新药杂志，2002,11(12):969-970.   谢谢观看