罗氟司特的合成与质量标准分析.pdfVIP

三、含量测定的HPLC 方法学考查36 四、 罗氟司特及其有关物质的HPLC 方法学研究38 第五章 罗氟司特原料药残留溶剂的GC 方法研究39 一、仪器与试药39 二、GC 色谱条件的建立39 三、GC 测定方法42 第六章 实验部分43 一、罗氟司特原料药的小试合成43 二、罗氟司特中试放大试验44 三、罗氟司特有关物质的合成44 参考文献52 结论58 新化合物数据一览表59 已知化合物一览表60 附表一：罗氟司特及其有关物质HPLC 方法学研究结果61 附表二：罗氟司特残留溶剂的GC 方法学研究结果65 附表三：三批中试放大试验中溶剂残留检测结果67 附表四：三批中试放大试验各步收率及纯度68 综述69 成果附录——攻读硕士学位期间发表的论文79 致谢80 万方数据 罗氟司特的合成及质量标准研究 硕士研究生：闫文娜 导 师：郑 兴 陈艳明 摘要 目的：探索罗氟司特的最优工艺路线，合成其可能存在的杂质并进行质量标准研 究，为罗氟司特原料药临床前申报资料的撰写奠定基础。 方法：以 3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛为原料，依次经过烷基化、氧化、酰胺化 反应得到目标产物，采取HPLC 、IR 、MS 及NMR 相结合的方法对所合成化合 物进行结构定性；通过中试放大试验确定其工业生产参数；分析罗氟司特中的潜 在杂质并合成，选用HPLC 法或GC 法对罗氟司特及其有关物质进行质量标准研 究；采用GC 法对罗氟司特中残留溶剂进行质量标准研究。 结果：采取所选工艺路线得到的目标产物，其HPLC 、IR 、MS 及NMR 数据与 文献报道一致；完成三批中试放大试验，工艺稳定且纯度均大于99.7%；合成罗 氟司特有关物质共17 个，其中新化合物8 个；方法学研究结果表明，所选HPLC 方法及GC 方法线性范围好，准确度高。 结论：所选工艺路线及进行质量标准研究所选用的检测方法合理，完成了罗氟司 特原料药临床前申报资料中的相关试验。 关键词：慢性阻塞性肺疾病；罗氟司特；有关物质；合成；质量研究 1 万方数据 The synthesis and quality standard research of roflumilast Abstract Objective: This paper is mainly on the synthesis and quality research of roflumilast raw materials and of which could lead the foundation of its preclinical data. Methods: Roflumilast was prepared from 4-diflurormethoxy-3-hydroxybenzaldehyde via alkylation, oxidation and amidation, and the synthesized compound was characterized by HPLC, IR