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药物相关基因检测与 个体化药物治疗 北京军区总医院 许景峰 概述 在临床上的药物治疗中常出现以下情况： 两个疾病诊断相同且身体状况相近的病人，在给予相同的药物治疗后，检测血药浓度相近，但治疗效果却相差甚远，按传统的药动学、药效学很难解释这种现象！ 我们把这种对药物表现出高度敏感性，容易产生不良反应或表现为耐受性的个体称谓“个体差异” 。 概述 药物代谢酶，药物转运体的功能是影响药物代谢的主要因素。事实上，药物代谢酶和药物转运体的功能差异在人群中是普遍存在的； 药物最终发挥药理效应必须作用于相应的靶点，最常见的药物作用靶点是受体，如果靶点（受体）对药物的敏感性不同，即使形成了相同的血药浓度，也不会产生相同的药理效应。 概述 受体的敏感性高，即使小剂量也会达到治疗效果，使用正常剂量不仅浪费，可能出现毒副反应； 受体的敏感性低，只有加大药物剂量，即使加大药物剂量也不会有效果，只好换用其他药物。 研究发现人群中包括β肾上腺素受体和血管紧张素受体在内的多种药物作用靶点都存在敏感性的个体差异。 概述 近年来，随着分子生物学、分子遗传学与分子药理学，特别是基因组学的发展，逐渐认识到，不同个体对同一药物的不同反应，大多源于基因的差异。 概述 从人类遗传基因的角度分析药物产生作用及不良反应的原因，通过检测基因，对不同基因型的病人给予不同种类的药物或不同剂量的药物，制定出符合病人个体的用药方案。这是临床用药的终极奋斗目标。 药物相关基因与个体化药物治疗 药物相关基因 ★基因是我们世代相传的物质基础，蕴含了决定生老病死的相关信息。 ★年龄身高体重性别烟酒饮食疾病肝肾功能 主要因素：遗传 药物相关基因与个体化药物治疗 药物相关基因一般可分为三类： 与药物代谢相关的酶系； 与药物结合相关的受体； 药物转运蛋白 。 药物相关基因与个体化药物治疗 个体化药物治疗 利用分子生物学技术 对不同个体的药物相 关基因进行检测，根 据病人的基因型资料 实施给药方案，达到 提高药物疗效和降低 药物毒副反应的目的。 药物相关基因与个体化药物治疗 如抗高血压药异喹胍，由于基因变异会导致慢代谢，所以有人在使用异喹胍治疗高血压时引起病人死亡，经研究发现这个病人对异喹胍这种药物几乎不能代谢； β2受体阻滞药普萘洛尔，不同个体的血药浓度最多可相差20 倍。 药物相关基因与个体化药物治疗 目前研究最广泛、最深入的药物代谢酶是细胞色素P450 (CYP-450) 酶系。 约40 %～50 %的药物降解需要它的参与,其活性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。 CYP-450 基因多态性导致临床上的个体差异,根据药物代谢速度可以将人群分为“快速代谢者” 和“慢速代谢者”。 快速代谢者对于相应药物治疗可能出现抵抗性,而慢速代谢者则可能因为过高的血药浓度而出现中毒。 强代谢者和弱代谢者 弱代谢者（PM） 药物相关基因与个体化药物治疗 引起对药物的强代谢或弱代谢现象, 与个体药效相关的基因突变相关。 人体内有许多基因，每个基因都存在一系列的突变。 目前，对整个基因组内药物相关基因进行研究，已发现约114万个SNP（易感单核苷酸多态性） 。 药物相关基因与个体化药物治疗 以SNP 为工具，通过检测某一个或某一些SNP 对药物的反应，以及不同人群之间的分布频率，来确定与药物相关的基因。 将药物相关的基因制成基因芯片（或通过基因测序），以药物相关的基因检测为基础的“个体化药物治疗”必将改变我国的医疗模式：由传统的“大家共吃一药，大家共用一量”向“因人用药”转化。 药物相关基因与个体化药物治疗 如高血压用药，共有6类，你究竟适合使用哪种？个人推荐使用的剂量如何？用哪种药物不容易产生不良反应等等？ 在药物相关的基因检测技术指导下的临床个体化诊疗将成为临床合理用药的核心内容。 药物相关基因检测及其应用 ?药物相关基因检测适合的人群 理论上，所有中国人都可以进行该项检查，而且检查结果可作为个人信息保存，在就医时出示相关资料，可以供临床医生参考，从而指导合理用药。具有下列情况的病人更应该进行该项检查 1．需要长期甚至终身接受某种药物治疗（如心血管药物、精神病药物、消化道药物、抗病毒药物）的人。 2．本人有过药物不良反应史或者家族成员中有过药物不良反应史的人。 3．同时接受多种药物治疗的人。 4．经常接触有毒物质的人。 5．使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的人。 6．某些特殊人群：儿童、老年人、孕妇等。 药物相关基因检测及其应用 相关名词 单核苷酸多态性(single nucleotide polymor phisms, SNPs ) 由胞嘧啶C）、鸟嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶