进修生培训-药代动力学.ppt

* * * * * * 相对生物利用度：常用来衡量仿制药质量水平的指标。一般采用被试制剂和参比制剂两制剂、两周期、受试者自身对照、随机交叉的实验设计，根据相对生物利用度判定被试制剂与参比制剂是否生物等效。 * 一般药物都是连续长期给药，这就出现了稳态血药浓度的概念，也就是给药速度与清除速度相等时的体内药物浓度。 * * 前面说过，连续给药4-5个半衰期后，可达到稳态血药浓度。可对于那些半衰期很长的药物，需要太长的时间来达到稳态，这是临床上不希望看到的，因此有了负荷剂量这种给药方法，就是。。。。因为首次给药后的浓度就很高了，所以它只适用于安全性大、治疗窗宽的药物。左图是常规给药，要4个半衰期后才进入治疗窗，而右图负荷剂量给药后直接进入治疗窗，快速发挥治疗作用。 * * 不同个体对同一药物的反应存在巨大的个体差异，造成这种差异的内在和外在因素有很多种，如。。。。。因此个体化给药成了现在非常热门的一类研究方向。 * * * 药物进入人体后，影响其体内处置过程的遗传因素主要包括影响PK过程的药物代谢酶基因多态性和转运体基因多态性，以及影响药效的药物作用靶点受体的基因多态性，这些差异的综合作用造成了不同个体的疗效和毒副作用的差异。 * * * * * OATP1B1转运体的一类重要底物就是他汀类药物，体内外研究都显示辛伐他汀酸、阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和氟伐他汀是OATP1B1转运体的底物，但OATP1B1基因型对这些药物体内过程的影响确大不相同。这是一项在同一批32名健康受试者进行的临床研究，以排除其他混杂因素的影响。结果发现，OATP1B1 c.521TT野生组相比，521CC突变组的辛伐他汀酸受影响最大，药时曲线下面积AUC增加了221%，对阿托伐他汀的影响次之，AUC增加了144%，对普伐他汀和瑞舒伐他汀的影响相对较小，AUC分别增加91%和65%，而对氟伐他汀则几乎没有显著影响。产生这种差异的原因主要是以下两方面：。。。 因为他汀诱发肌病的不良反应是一种血浆浓度-依赖性不良反应，因此我们可以预测OATP1B1变异导致的肝转运活性下降与他汀药物引起肌病等不良反应之间的量效关系，尤其对于辛伐他汀。 * * * * * * * * * * * * * * * * * 受试者的数量 耐受性试验 一般情况设置5-8个剂量组 经典：6A+2P 药代动力学试验（单剂量） 至少低、中、高3个剂量组 每组8-12人 药代动力学试验（多剂量） 至少一个剂量组 每组10-12人 * 最大推荐起始剂量(MRSD)的确定 确定依据：临床前毒理学、安全药理学、毒代和药代动力学 传统确定方法 改良的Blackwell法：考虑安全性 2种敏感动物急毒试验LD50的1/600 2种动物亚急性毒性试验出现毒性反应的1/60 Dollery法：考虑有效性 最敏感动物最小有效量EDmin的1-2%或同类药物临床治疗剂量的1/10 改良的Fibonacci法：一般用于可接受一定毒性的药物（抗肿瘤药） 小鼠急性毒性LD50的1/100 大动物最低毒性剂量的1/40-1/30 * 最小剂量者 最大推荐起始剂量(MRSD)的确定 NOAEL方法（FDA推荐）：未见明显毒性反应剂量（Toxicology） 基于可利用的动物数据和最敏感的种属确定动物NOAEL 在动物NOAEL基础上换算成人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）：HED mg/kg=1/factor*NOAEL mg/kg（体表面积） 除以安全系数（默认为10） MABEL方法（EMEA推荐）：最低预期生物效应剂量（Pharmacology） 从药理试验中，根据受体结合特点或功能特点，预测出人体最低生物活性暴露量 综合暴露量、PK和PD特征，采用特定的PK/PD模型推算出MABEL 当NOAEL和MABEL得到不同剂量时，使用最低值（除非有理由） * TGN1412的MRSD选择 * Toxicology 食蟹猴NOAEL=50mg/kg HED=16mg/kg 人体预测暴露量调整（未做） 受体亲和性种属差异调整（未做） 应用160倍安全系数 MRSD=0.1mg/kg Pharmacology MABEL：根据可产生体外人T细胞增殖浓度（0.1ug/mL）=0.003mg/kg in man （受体占据23%） 10%受体占据剂量=0.001mg/kg MRSD=0.001mg/kg 100倍？ 相比食蟹猴，小鼠预测NOAEL更敏感，如果选择小鼠作为最敏感的动物： 小鼠NOAEL=1mg/kg HED=0.16mg/kg 应用160倍安全系数 MRSD=0.001mg/kg {～MABEL剂量} 最大耐受剂量(MTD)的确定 最大耐受剂量的确