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新药研发过程及项目管理 正大天晴 顾红梅 提纲 一、研发流程及项目管理 二、药学研究及管理 原料药研究 制剂研究 质量研究 三、正大天晴研发管理制度简介 新药研发流程 临床前研究 (GLP) 临床研究 (GCP) 工业化生产 (GMP) 申报临床 申报生产 两报两批 以化学药为例 项目启动 合成路线确立 制备粗品、小试样品和精制品 实验室放大 车间放大 申报临床 批临床 申报生产 处方工艺研究 车间放大 申报临床 批临床 临床试验 申报生产 批生产 批生产 处方工艺研究 小试样品试制 车间放大 申报临床 批临床 生产临床样品 申报生产 项目启动 合成路线确立 制备粗品、小试样品和精制品 实验室放大 生产临床样品用原料药 制剂研发 药学研究流程图 原料药研发 全过程： 质量研究 研发项目管理 药物研究院 南京研究所 连云港研究所 质量管理部 项目发展部 化学部 制剂部 分析部 中药室 新药筛选室 生物药物室 化学1部 化学2部 分析部 制剂部 共建实验室 博士后工作站 植化室 生化室 注册事务部 医学事务部 药理事务部 科研管理办公室 组织机构 吸入送药中心 氘代药物中心 立项调研 该课题产品的主要特点、技术创新点、国内外专利情况，市场需求状况、竞争产品情况、是否存在商业机会。 该课题产品的经济费用预测。包括：生产制造成本、能源消耗、环保情况、未来定价及预期盈利情况。 本公司对该产品生产的适应情况。如：生产能力是否适应、技术能力能否达到等。 该课题投入开发的时间，包括分阶段时间及费用开支等。 整理立项报告（研发中心、市场部、知识产权部） 批准立项 课题组成立 课题组成员组成及分工 课题协调人:原料+制剂 课题负责人：原料或制剂 课题成员，包括：工艺研究、质量研究、中试研究、药理毒理监查、临床监查等等 课题组成员备案 课题协调人工作职责 建立并逐步完善课题小组 制订研发计划 组织实施：直到生产上市，至少6批 全过程监督管理 合作开发课题，与合作单位联系沟通：资料交接、工艺交接、样品交接、质量研究方法转移等等。 研发计划及实施 课题组成立，制订研究计划 着手准备申报资料 质量标准形成初稿 申报资料基本成型 申报资料最终定稿（召开全体会议） 收到补充资料通知 课题遇到问题 课题组会议 季度任务目标管理 课题组制订季度计划 部室负责人汇总 批准计划 个人制订计划 总结本季度工作 自我总结评价 部室主管评价 激励制度：弹性业绩考核 技术资料的审查 课题组成员 部室负责人 原料/制剂负责人 总协调人 注册事务部：形式审查 质量管理部：技术总监 原料药研究 原料药研究内容 工艺开发 中试放大 工艺验证 质量研究及质量控制 工艺开发 路线设计 查阅文献，确定拟开发原料药的名称和化学结构； 对文献报道的各种合成路线的优缺点进行分析、比较，设计或选择合成路线，要求避开专利、成本可控、操作简易、便于工业化。 工艺参数研究 以提高收率和纯度、简化操作和便于工业化生产、稳定工艺为目的。结合TLC或HPLC、GC等监控手段，对包括反应溶剂、试剂、催化剂、投料比、温度、压力、时间等进行优化； 对工艺参数优化结果按步骤列表总结，比较内容包括选择溶剂、试剂、反应温度、时间、收率、纯度、残留杂质情况等。 打通合成路线 参考文献方法，通过化学反应、纯化分离等手段，按照设计路线得到各步中间体和终产品； 通过质谱、核磁等手段对各步骤中间体和成品进行结构鉴定。以鉴定的结果是否和目标化合物相符为标志，确认路线是否打通； 根据打通路线的初步工艺参数研究结果，设计工艺优化方案。 中试放大 过程控制和杂质谱分析 在工艺参数研究过程中，结合分析检测人员的杂质追踪结果，从起始原料开始逐步分析杂质谱，建立和完善过程控制； 杂质谱分析：反映从起始原料至中间体直至成品的杂质衍化和去除途径，包括降解杂质的分析； 过程控制：应包括原辅料质量控制、工艺参数控制、设备操作控制、反应过程监控、后处理监控、中间体质量控制、粗品质量控制、成品质量控制。 质量研究与质量控制 杂质制备 在申报路线基本确立后，基于杂质谱分析结果，制备杂质谱列表中所列杂质。成品中实际检出杂质或主要降解杂质，应优先制备； 杂质制备的基本方法：化学反应制备、分离纯化制备、破坏分离纯化制备。 盐、晶型和粒度研究 1.1类新药需对成药的盐进行研究，根据生物利用度研究结果，确定拟开发的盐。 对药物的多晶现象进行研究，并和原研上市晶型进行对比，对拟定开发晶型的稳定性进行研究。口服难溶性固体制剂，尤须关注。根据制剂处方要求，对粒度进行控制； 晶型的主要影响因素包括：纯度、溶剂、温度、搅拌。需找到最佳的工艺结合点，稳