药物化学第八章抗生素1β-内酰胺类.pptVIP

第八章 抗生素 Antibiotics 抗生素的定义 某些微生物的代谢产物或合成的类似物； 对微生物的生长、存活有抑制作用； 对宿主无毒副作用。 应用 治疗细菌感染性疾病 抗肿瘤 免疫抑制和刺激植物生长(农林牧渔) 来源 生物合成 全合成 半合成 分类—按化学结构 β-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 其它类 其他章节涉及的抗生素 抗肿瘤抗生素 抗真菌抗生素 抗结核抗生素 抗生素的杀菌作用机制 抑制细菌细胞壁的合成 与细胞膜相互作用，影响细胞膜的渗透性 干扰蛋白质的合成抑制核酸的转录和复制 抑制核酸的转录和复制 细菌对抗生素的耐药机制 使抗生素分解或失去和活性 使抗菌药的作用靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生药泵 β-内酰胺类抗生素 经典的β-内酰胺类抗生素 青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 非经典的β-内酰胺类抗生素 碳青霉烯 氧青霉烷 青霉烯 单环β-内酰胺 青霉素类 青霉素 (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 结构特点 分解1、β-内酰胺环、四氢噻唑环、 酰胺侧链 分解2、半胱氨酸、缬氨酸、侧链； 两个环张力都较大（故体内活性和体外易失活）：β-内酰胺环，四氢噻唑环； 两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基的碳原子易受亲核性或亲电性试剂进攻，使β-内酰胺环裂环。 立体结构 稠合环不共平面 青霉素类绝对构型是2S, 5R, 6R 发现 Alexander Fleming Ernst Boris Chain Howard  walter Florey 天然青霉素 青霉素G、K、N、V、X 青霉素的化学性质 1、有机酸，不溶于水，故常制成钠、钾盐。 2、水溶液，室温下，易分解。常用粉针剂。 3、稳定性（遇酸、碱、氧化剂，迅速失活） β-内酰胺环—水解开环 强酸条件下 弱酸性条件下: 碱性或酶作用下 胺，醇 性质小结 由以上稳定性可见： 青霉素只能注射给药 在肠胃中，青霉素易分解失活 作用机制 细胞壁的主要成分是粘肽 阻碍细胞壁的合成 G+的细胞壁粘肽含量比G-高，因此青霉素对G+的活性较高，但其抗菌谱较窄 链球菌 葡萄球菌 肺炎球菌 青霉素的过敏反应 β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 外源性过敏原主要来自生物合成时带入的残留量的蛋白多肽 内源性过敏原来自生产、贮存、使用过程中β-内酰胺环开环后聚合，生成的高聚物。聚合度越大，过敏反应越强 交叉过敏反应 β-内酰胺类抗生素在使用中有交叉过敏反应。 主要抗原决定簇是青霉噻唑基。 不同青霉素只是侧链不同，都具有青霉噻唑基。 吸收代谢 注射给药，吸收迅速，以游离酸经肾排出。 延长作用时间： 前药：酯化 制成难溶盐（如普鲁卡因青霉素） 青霉素的结构改造 青霉素的缺点： 1、不耐酸，只能注射，不能口服 2、不耐酶（耐药性），细菌产生β-内酰胺酶 3、抗菌谱窄，对G+效果较G－好 4、过敏反应 半合成，得到口服耐酸、耐酶、广谱的青霉素 半合成青霉素 1950s 对6-APA（6-氨基青霉烷酸）结构修饰 1、耐酸青霉素 天然的青霉素V可口服，不易被酸破坏 结构特点：6位酰胺基上连的苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羰基上的电子密度，阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环转移，增加对酸的稳定性。 2、耐酶青霉素 通过空间位阻，阻止化合物和酶的活性中心结合 3、广谱青霉素 青霉素N 侧链引入NH2（-COOH/-SO3H），可改变整个分子的极性，使其容易透过细胞膜，扩大抗菌谱。 对G+, G-都有活性。 青霉素的SAR 头孢菌素类 Cephalosporins 头孢菌素 天然－－头孢菌素C、头霉素C 天然头孢菌素是从青霉素近源的头孢菌属（Cephalosporium）真菌中分离得到 半合成 对头孢菌素C进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四…代头孢菌素 头孢菌素的结构 母核： β-内酰胺环并氢化噻嗪环 比青霉素稳定－－环张力小；C-2/3双键和N上未共用电子对共轭 7-侧链：对抗菌作用影响大 C-3上的OAc：较好的离去基团，易受亲核试剂进攻，使OAc带负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，失活。 这是头孢药物活性降低的主要原因。 对头孢菌素C结构改造 1、去掉3-OAc； 2、7-侧链改造； 3、H-