第一讲-官能团的保护与去保护教学内容.pptVIP

常见官能团:;选择保护基的原则：;选择策略;引入: (1)Cbz-Cl与游离胺基在碱性条件下（有机碱：三级胺如三乙胺，无机碱：如NaOH，NaHCO3等）反应得到; (2)苄氧羰基活化酯（如 Cbz-ONB：4-O2NC6H4OCOOBn）等也可用来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应; 稳定性：对酸、碱溶液稳定。;引入实例:;1). 催化氢解 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，需要采用化学方法如酸解裂解或Na/NH3（液）还原等。 ;苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子,若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物. ;3). Na/NH3（液）还原;√ Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶； √ 易于酸解除去，但又具有一定的稳定性; √ Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解； √ 酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应； √ Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对酸要敏感得多。;引入: (1)碱性条件(有机碱如三乙胺或无机碱如 NaOH，NaHCO3等) 下在二氧六环和水的混合溶剂中与Boc2O反应得到Boc保护的胺。优点：副产物无干扰,并容易除去。有时对一些亲核性较强的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便; (2)对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。 稳定性：与Cbz相比，对氢解、碱及亲核试剂更稳定。;引入实例:;Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2。;(4)当分子中存在一些可与副产物叔丁基碳正离子在酸性下反应的官能团时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳正离子； ;√ 对酸极其稳定，在它的存在下，Boc和苄基可去保护； √ 较易由简单的胺不通过水解去保护，被保护的胺以游离碱释出； √ 一般而言，Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH中脱去。Fmoc保护基可与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。 ;引入实例:;Fmoc同Cbz和Boc不同，它对酸稳定，较易通过简单的胺（哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺类）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。注：叔胺（如三乙胺）比肿胺的脱除效果较差，具有空间位阻的胺其脱除效果最差。一般我们在常规合成（液相反应）不经常使用该保护基的原因：１.对碱过于敏感；２.反应的副产物。;去保护实例:;特点：甲（或乙）氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同，它对一般的酸、碱和氢解等都很稳定，在它的存在下，Cbz、Boc和苄基等可选择性去保护。;引入实例:;因为甲（或乙）氧羰基较强的稳定性，它们通常只用较剧烈的条件去保护，如HBr/HOAc处理、KOH/MeOH、6 M HCl 和TMSI等。 ;1.2 酰基类氨基保护基;特点：最稳定的胺基保护基之一，对碱性水解和催化还原稳定，且Ts的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成结晶。注：碱性较弱的胺如吡咯和吲哚形成的对甲苯磺酰胺比碱性更强的烷基胺所形成的对甲苯磺酰胺更易去保护，可以通过碱性水解去保护，而后者通过碱性水解去保护是不可能的。 引入：一般可由胺和对甲苯磺酰氯在有机碱或水溶性碱(如NaOH、NaHCO3)存在下制得。;Ts非常稳定，它经得起一般酸解(TFA和HCl等）、皂化、催化氢解等多种条件。 1)常用Na/NH3(液)和 Li/NH3(液)处理脱去，注：Na/NH3(液)操作比较麻烦，在多肽合成中会引起一些肽键的断裂和肽链的破坏； 2)HBr/苯酚和Mg/MeOH 也是比较好的去保护方法; 3)有时HF/MeCN回流也能脱去Ts基。 ;1.3 烷基类氨基保护基;实例:;去保护方法： 除常规的催化氢解外，CAN、 DDQ或SmI2氧化去保护和在TFA中加热脱去也经常应用。;特点：苄基（Bn）是也最稳定的氨基保护基之一，同PMB一样，对大多数反应都是稳定的，但比PMB更加稳定，因而也更难脱除。酰胺的苄基，常规加氢方法不易脱除，可以通过Na/NH3脱除。 引入：一般和PMB 一样也采用C6H4CH2Br或C6H4CH2Cl和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N 和n-BuLi在有机溶剂(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反应来引入，或C6H4CHO/ NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3还原胺化。;实例:;常用催化氢解脱去，如H2/Pd-C、H2/PdCl2