药物化学第八章_作用于胆碱能受体的药物.pptVIP

* 图3-3是乙酰胆碱与AChE活性部位结合的示意图。酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了离子结合位点的负电荷，与乙酰胆碱的季胺离子结合。而酯结合位点的结合是由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成的。组氨酸残基的咪唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化，从而使具有部分正电荷的羰基碳受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。 * 水解反应的过程可用反应式表示如图3-4。乙酰胆碱与AChE结合后形成的过渡态A不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复能，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。如果AChE被一些特殊的酰化基团酰化，如氨基甲酰化或磷酰化，生成比羧酸酯更稳定的氨基甲酸酯或磷酸酯，不像羧酸酯那样易于水解，则AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态。如果该酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能，则为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。目前临床使用的抗胆碱酯酶药多为此类型。如果酰化酶水解过程非常缓慢，在相当长一段时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡。所以这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体是非常有害的。除个别作为眼科用药局部使用外，其它多用作杀虫剂和战争毒剂。 * * 芳香胺→三环结构, 并引入