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第十六章 重组激素类药物 胰岛素与糖尿病 直至20世纪的前两个十年，那些因胰岛素严重缺乏的１型糖尿病患者的命运就向现代人们患上恶性肿瘤或艾滋病一样，生命岌岌可危。 其后，得于胰岛素的发现和用于临床治疗，不仅能很好的控制高血糖，也使糖尿病患者恢复原有的寿命，得到与正常人相同的享受生活的权利。 胰岛素的研发史 自18世纪至今，在诸多研究者不断进取的努力下，胰岛素的研究经历了五个阶段： ? 发现胰岛素 ? 得到胰岛素 ? 了解胰岛素 ? 合成胰岛素 ? 改造胰岛素 胰岛素的研究发展史 得到胰岛素 1921年 从狗的胰脏提取了胰岛素 并用于临床 胰岛素的研究发展史—了解胰岛素 1955年—— Frederick Sanger (英国) —— 阐明牛胰岛素的氨基酸排列顺序 获得1958年诺贝尔化学奖 胰岛素的研究发展史—了解胰岛素 Rosalyn Yalow (and Solomon Berson)（美国） 1959年开始用放射免疫方法测定血液中胰岛素含量 1977年，获诺贝尔生理学或医学奖 胰岛素的研究发展史—得到胰岛素 1926年 John J. Abel —— 得到结晶胰岛素 1935年 Scott and Fiacher —— 获得高纯度结晶胰岛素 胰岛素的研究发展史—得到胰岛素 1936年 Hans Christan Hagedorn, et al —— 合成鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 1946年 Hans Christan Hagedorn, et al —— 合成中效 胰岛素制剂（NPH） 胰岛素的研究发展史—得到胰岛素 1951年——锌胰岛素 1961年——中性可溶性胰岛素 1964年——预混胰岛素 1972年——单峰胰岛素 1973年——单组分胰岛素 （纯度达到99%） 胰岛素的研究发展史—了解胰岛素 1965年 王应睐，邹承鲁，龚岳亭等 (中) Katsoyannis PG (美) Meienhorer (德) —— 人工合成牛胰岛素 1967年 Donald F. Steiner (美) —— 发现胰岛素原 1969年 Dorothy Hodgkin (英) —— 确定胰岛素氨基酸排列的三维空间结构 1971年 Pierre Freychet (美) —— 确认胰岛素受体 胰岛素的研究发展史—了解胰岛素 1958年，由中科院上海生物化学所、有机化学所和北京大学联合进行人工合成胰岛素研究，1965年获得人工合成牛胰岛素。 动物胰岛素的副作用 免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留） 胰岛素的研究发展史—合成胰岛素 1979年 Ullrich 和 Itakura —— 阐明了胰岛素质粒的分子序列 1979 -1981年 Goeddel 和 Chance —— 开始用DNA技术生物合成人胰岛素 1981年 - —— 基因合成重组人胰岛素系列制剂 诺和灵人胰岛素的生产过程 胰岛素的研究发展史—了解胰岛素 用X线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体结构为(中国，1971)：六个胰岛素分子和两个锌离子的胰岛素六聚体。 两个胰岛素分子形成二聚体，三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体。 作为胰岛素的储存形式，在胰岛素制剂注射到人体内也需要经过由六聚体解离为二聚体，再分解为单体释放入血液被利用的过程。 胰岛素的研究发展史 改造胰岛素 20世纪末 —— 人胰岛素类似物研制成功 基因重组的速效人胰岛素类似物，直接以单体胰岛素的形式入血，能够在注射后被迅速吸收，注射10分钟后即可起效。 与长效胰岛素联合应用，模拟基础、餐时胰岛素治疗，血糖更易控制，低血糖发生率低。 人胰岛素类似物 基因重组的速效人胰岛素类似物的预混制剂，具有餐时注射起效快，灵活方便的特性。 基因合成的人胰岛素类似物 超长效人胰岛素类似物,比常规长效胰岛素作用时间更长, 主要用于24小时长期控制基础血糖。 可以与速效类似物联合使用,能很好的模拟正常人的生理性胰岛素