新地祛痰药TAH地化学合成.docxVIP

塑堕垦型查兰堡主兰些堡塞 文献综述 一、 祛痰药物简介与最新进展： 祛痰药可用来治疗呼吸系统疾病，如痰液分泌过多、炎性物 质侵入细胞、支气管扩张、气管粘膜纤毛运动减弱、清除粘液受阻 等急慢性支气管综合疾病。按照作用机理祛痰药可分为：1．恶心性 祛痰剂，如氯化铵、碘化钾、吐根、愈创木酚甘油醚(Guaiphenesin) 等，它们是通过刺激胃粘膜，反射地促使呼吸道分泌增加，使痰稀释； 2．直接作用于呼吸道分泌细胞而增加呼吸道分泌的药物，如溴己新 (Bromohexine)、萜二醇(Terpin)等；3．粘痰溶解剂，如乙酰半胱氨 酸(Acetylcystein)、羟甲半胱氨酸(Carbocycteine)等，这是一类 能使痰中粘性组分分解，降低其粘度，使之易于咳出的药物。另外 表面活性剂也可用作粘痰溶解剂fl～1。 六十年代，R．Engelhom和S．Pti schmann最早发现溴己新具 有祛痰和镇咳作用【51。溴己新是人工合成的鸭嘴花碱(Vasicine)的 结构衍生物，鸭嘴花碱是鸭嘴花的主要活性成分，能降低气管粘液 的粘度f6】。然而据文献报导其对胃肠有刺激作用[71。盐酸氨溴索 (ambrox01)是溴己新的代谢产物，大量的动物及临床试验表明，它 具有很好的促进呼吸道分泌的活性，毒性低，耐受性良好[8,91。该 药物自1966年首次合成以来，80年代陆续在国外上市，是应用比 较广泛的祛痰药。 近来，具有药理活性的3,4，5．三甲氧基苯甲胺的衍生物已有文 型鎏垦型查兰墅．!兰些堡苎一——— 献报导【101，其中氨溴索的2．氨基．3，5一二溴苯环部分被3,4，5一三甲氧 基苯环取代的化合物一trans．4一【(3，4，5一trimethoxybenzyl)amino] cvclohexanol(TAH)，显示出与氨溴索相似的药理活性，作为肺表 面活性物质的促进剂而应用于医疗。该药国外已申请了专利，但国 内尚未见文献报导。 二、祛痰药trans一4-[(3，4，5-trimethoxybenzyl)amino]一cyclohexanol (TAH) (一)物理化学性质： 分子式：c J6H25N04 分子量：295 性状：白色结晶，溶于甲醇、乙酸乙酯，微溶于水， 熔点：133～134C，盐酸盐的熔点：164．5～165．5℃。 (--)药效学特点： 该化合物及其盐，对胂表面活性物质的分泌具有促进作用， 其作用与氨溴索相似，具有重要的机体防御作用。 同济医科大学硕士毕业论文 动物机体的肺存在一种具有生理活性的表面活性物质，其主 要成分为磷脂。肺表面活性物质主要从肺泡的II型上皮细胞合成、 分泌而来。它存在并覆盖于肺泡和气管内壁。已知肺表面活性物质 可降低肺泡表面张力、防止肺泡虚脱，这～作用在维持呼吸机能方 面具有重要的生理作用；另～方面，肺表面活性物质对气管壁的润 滑、粘液纤毛活动的激活、以及气管内异物的排出等等都具有重要 的作用。有许多报告表明，成人或新生儿的呼吸窘迫综合症，会出 现肺表面活性物质的减少、缺乏。另外，Hallman等人报告，呼吸 机能不全转为慢性疾病时，也使得肺表面活性物质发生异常u1I。 综上所述，由于肺表面活性物质具有多种生理活性机能，其 质变或量变会导致多种呼吸器官疾患的发病和恶化，同样，若促进 肺表面活性物质的分泌，则有助于改善多种呼吸疾患。例如，对于 新生儿及成人呼吸窘迫综合症所致的急性肺功能不全，急、慢性支 气管炎，肺水肿，大气污染或抗原诱发的哮喘发作等疾患，用该药 做治疗药、预防药有良效[i引。 (三)药理学研究： 动物实验证明该化合物对肺表面活性物质的分泌确实有促进 作用。给豚鼠腹腔一次性注射该化合物50mg／kg，3小时后用生理 盐水冲洗肺脏2次，肺洗出液离心沉淀取上清液，用Folch等方法， 从上清液中提取脂质，从而测定出肺表面活性物质的含量。与对照 组比较，该化合物对肺表面活性物质的分泌提高了27．9％【l0。。 三、合成方法研究： 同济医科大学碗士毕业论文 目前，关于trans-4一【(3，4，5-trimethoxybenzyl)amino]cyclohexanol 的合成方法文献报导比较少，主要是通过三甲氧基苯甲醛和反式一4 ．氨基环己醇缩合、还原得到，概括起来由以下三个步骤组成： 1． 2． 3．  三甲氧基苯甲醛的制备； 反式．4．氨基环己醇的制各； 三甲氧基苯甲醛与反式．4．氨基环己醇的反应 其中三甲氧基苯甲醛与反式．4．氨基环己醇的反应，文献[101采 用的是三甲氧基苯甲醛与反式．4．氨基环己醇先缩合成希夫碱，然 后用硼氢化钠还原的方法。 本课题在文献的基础上，以原料价廉易得，工艺简单，总收 率高，产品质量好为出发点，设计了以下两条合成路线： 1．以三甲氧基苯甲醛为原料，与反