头孢他啶侧链酸合成新工艺研究.docxVIP

山东大学制药工程硕士学位论文 第一章引 言 1．1技术背景 头孢他啶，英文名称为ceftazidime，化学全称(6詹，7力-7-([(2-氨 基-4-噻唑基)一((1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基)乙酰基]氨基)-2一羧基一8一氧代-5-硫杂双环(4．2．0)辛-2-)t希-3-甲基吡啶筠内盐五水合物。其药用针剂是头孢他啶五水合物与碳酸钠的无菌混合物。化学结构式如下： 头孢他啶属于第三代头孢抗生素。进口商品名：复达欣、凯复定。1983年英国Glaxo公司首先开发上市，其专利保护期在1996年失效。1992年头孢他啶首次在国内上市，1993年被我国正式列入基本药物目录。经这十多年的临床验证，其特点是：①杀菌力强，抗菌谱广，具有超广谱头孢菌素之称；②在目前临床应用的抗菌素中，对铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)的杀灭作用强：③对夕一内酰胺酶高度稳定，其稳定性明显高于头孢唑啉、头孢呋新、头孢哌酮、头孢噻肟等：④耐 受性好，副作用小：⑤适应症广，包括呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、胆 道感染、腹部感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、骨与关节感染等：⑥用于 中度和严重感染的病人．是治疗革兰氏阴性菌感染危重病人的首选药物。国家医 药管理局已把该产品列入国家级化学医药新产品开发指南，并将该产品列入国家 基本医疗保险药品目录。由于该药物对铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)有特别强的恭 灭作用，因此该药物的临床应用前景十分看好nml． 当该产品的专利保护期于1996年到期后，国内科研单位与制药厂同时也开 展了该药物的仿制工作。由于该药品的关键中间体头孢他啶侧链酸合成路线长， 生产成本高、三废污染等问题，严重制约了该原料药在我国的大规模生产。目前 多数厂家是采用进口原料药分装，只有少数厂家自行合成。 4 山东大学制药工程硕士学位论文 头孢他啶侧链酸是合成头孢他啶的原料药的重要原料口儿帕，其化学名称：(Z) -2曳基．a一[[2一(叔丁氧基)-I，lc甲基_2龟代乙氧基]亚氨基]14吨唑 乙酸，结构式如下： 由于该中间体生产工艺路线长，三废污染严重，目前国内只能处于小规模生产阶段，总生产能力约20吨／年左右。据不完全统计，目前国内对该产品的需求量在100吨／年以上，市场售价在40万／吨左右。由此可见，头孢他啶侧链酸的生产供应已经严重制约了我国头孢他啶原药的发展。因此，开发成本低、收率高，操作简单的头孢他啶侧链合成工艺具有很重要的意义，不仅能满足国内制药行业的需求，而且能创造良好的经济效益和社会效益。对我国医药工业发展具有重要的促进作用。 1．2国内外研究现状 头孢他啶侧链酸全称(Z)-2氯基1一[[2一(叔丁氧基)-I，lc甲基-2一氧代乙氧基]亚氨基]14壤唑乙酸。一般主要是以乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯 为起始原料嵋m埘，经肟化和溴代两步反应，可制得去甲基氨噻肟酸甲(或乙) 酯，将该酯与Q溴代异丁酸叔丁酯进行醚化反应，再将所得的醚化产物进行部分 水解，就可得到头孢他啶侧链酸nH们．基本路线如下图1： S CII，COCII，讹R一。x弧∞i蚀R IkN—扛N№ 以J了s伽，iI1-Ofl蝮 l卜伽 BrC(CII，)tCOOC(ca，)， ．坷爨。册小咖忑■J了觥。删小姗。㈨， (X=Br，Cl：R=Me，St) 图1 (一)先肟化、再卤代、环合、醚化和水解嘲‘9m01 以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在较低温度下与亚硝酸钠、硫酸作用，得到 5 山东大学制药工程硕士学位论文 2一羟肟基乙酰乙酸乙酯。再用二氯甲烷、三氯甲烷等溶剂将2一羟肟基乙酰乙酸乙 酯萃取分离。将所得的2一羟肟基乙酰乙酸乙酯萃取液进行卤化，一般卤化剂选用 液溴或者亚硫酰氯、卤化温度40-60C之间，反应液脱除卤化氢后，在醇水体系 中用硫脲关环，可得去甲基氨噻肟酸乙酯。再将去甲基氨噻肟酸乙酯和a一溴代 异丁酸叔丁酯在D肝／碳酸钾中进行醚化反应可得头孢他啶侧链酸乙酯；所得的头 孢他啶侧链酸酯乙酯在氢氧化钠的醇水溶液中部分水解，即可获得头孢他啶侧链 酸(图2)． 锶·∞i‰Et．．坠￡§蚴-．x弧∞：c弧队 ．卜伽 卜硼 S 弛静■．_矾  t BrCtCH，)lCOOC‘clbk 唧眦t H,S-謦K—SJr髻N-嘲OH 亡‘C秘，)IC∞C‘C眭1)． J孤：‰，，洲。㈨，t挑Ⅲ 图2 先进行肟化反应再进行卤代反应，由于肟化产物2．羟肟基乙酰 乙酸乙酯的稳定性差，在卤代过程中很容易分解，造成反应底物颜色 深黑，副产物大量增多，给产品的分离纯化带来很多困难，且生产过 程极其不稳定。所以该工艺不具备工业生产价值。 先卤代、再肟化、环合、醚化和水解n1Ⅱ堙m31n‘m翻 也可将以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在低温条件下用液溴或者亚硫酰氯卤 化，获得4一卤代乙酰乙酯；将4一卤代乙酰乙酸乙酯与亚硝酸钠、硫酸作用，