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综述晚期非小细胞肺癌化学治疗进展 肺癌是严重影响人类健康和生命的恶性肿瘤。2008年统计显示，在发展中国 家，肺癌居男性肿瘤的首位，占每年新发病例17%,死亡病例的23%；同时，占 女性肿瘤死亡病例的11%⑴。卫生部全国肿瘤防治研究办公室提供的资料显示， 2000年至2005年，中国肺癌患者人数估计增加了12万人，而目前我国肺癌发病率 每年增长26.9%,如不采取有效控制措施，预计到2025年，我国肺癌患者将达到 100万，成为卅界第一肺癌大国⑵。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancel NSCLC)占所有肺癌患者的75%-80%,且多数确诊时已为晚期⑶。现代医学对III B、IV期的晚期NSCLC治疗都是姑息性的，化疗是最主要的手段，在综合治疗屮 占有较垂要的地位。 1. 一线化疗对于晚期NSCLC的治疗 目前，公认的晚期NSCLC—线治疗金标准是含钳的两药联合方案。这一观 念的确立基于荟萃分析的反复证实⑷。人们把以钳类为基础的化疗和最佳支持治 疗比较，显示出对于一般情况较好的晚期NSCLC患者，接受含钳方案化疗较最 佳支持治疗可获得更多的临床受益，特别是第三代化疗药物和钳类两药联合方案 在临床的研究和应用，明显延长了晚期NSCLC患者的牛存期，改善了生活质量。 以第三代化疗新药包括长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇和多西紫杉醇为主的两药含 釦方案是目前公认的晚期NSCLC—线标准化疗方案。资料显示『6】，含釦两药方 案缓解率(RR) 15%-36%, PFS 4-6月，中位OS8-10个月，1年生存率35%-40%, 2年生存率10%-15%, 5年生存率＜5%。临床上较为常用含钳方案主要选择顺钳 (DDP)和卡钳(CAP),近几年上市的第3代钳类药物洛钳(Lobaplatin, LBP) 的抗肿瘤效果与DDP和卡钳的作用相当或更好，毒性与CAP相同，且与DDP无交 叉耐药⑺。但迄今为止开展的基础研究还不多，更缺乏大样本的、随机对照的多 屮心临床研究，仍需要进一步研究证实其有效性及安全性等。 1.1第三代含钳方案的比较 ECOG1594⑸对钳类药物联合第三代化疗药物进行了比较，总有效率及中位 生存相似。国内研究结果与国外相似，但观察的重点多集中于各方案毒副作用方 面。DP (多四紫杉醇+顺釦)方案化疗，国内报道有效率在27.6%?38.3%,中位 生存期11个月，1年生存率44.0%,中位肿瘤进展时间为6.5个月跨〕。有研究〔⑼ 比较了DP方案与NP （长春瑞滨+顺钳）方案，结果发现两组治疗有效率相似， 而毒副作用方面，DP组骨髓抑制和腹泻发生率高（PV0.05）。李京华等山］研究发现, TP （紫杉醇+顺钳）与NP方案后I?1\/度白细胞减少发生率分别为93. 8%和75.8%, 差界有统计学意义，并认为NP方案对于白细胞的影响低于TP方案。刘少兵等 研究显示，GP （吉西他滨+顺钠）方案组与NP方案组白细胞下降率分别为51. 7% 和85. 2%,血小板下降率分别为82. 8%和22. 2%,差异有统计学意义。研究认为 GP方案对于白细胞的影响低于NP方案，而对于血小板的影响高于NP方案。2009 年Grossi等I⑸Meta分析显示GP方案仅在延缓疾病进展方面略胜一筹，但仍有意见 质疑，因为该研究仅分析了ORR和疾病进展率两个指标，且没有考虑钳类不同和 是否联合钠类可能造成GP方案疾病缓解率较高的研究偏移。所以，冃前仍缺乏 全面的循证医学证据证实GP方案与其它新药联合钳类双药方案相比是否具有优 越性。第三代含钳双药化疗方案中，究竟哪个方案治疗晚NSCLC更具优势，一 直存在着争议。 1.2培美曲赛作为治疗晚期NSCLC—线用药的背景 随着新型多靶点抗叶酸药物培美曲塞的出现，培美曲塞联合钠类的新的化疗 方案是否具有更好的疗效和安全性，成为临床医师关注的课题。培美曲塞是一种 新型的多靶点抗叶酸药物，作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，包括胸昔酸 合成酶，二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核昔甲酰基转移酶等，导致肿瘤细胞的瞟吟 和密症合成受阻，最终使肿瘤细胞的增殖停滞于S期，因而具有抗癌作用问。2008 年9月30日美国食品与药品监督管理局批准培美曲塞作为局部晚期或转移性 NSCLC的一线治疗药物。国外研究显示，PP （培美曲赛+顺钳）方案在总生存时 间方面长于GP方案【叫，Vogelzang^l，6J的研究提示培美曲塞联合钳类在用药前 补充叶酸和维牛素B12,培美曲塞组的骨髓毒性和胃肠道毒性显箸减少。国内方 面，郑伟〔⑺研究显示，PP方案在血液学、消化道等方面的毒性反应减少方面有 一定的优势，对于身体状况不佳的老年患者以及不能耐受贫血、脱发、血小板减 少的患者，PP方案可能更适合作为治疗晚期NSCLC的一线化疗