医学免疫学教学免疫耐受和免疫调节.ppt

第十二讲免疫耐受与免疫调节 第一节 免疫耐受概述 免疫耐受：是指淋巴细胞接触特定抗原时所表现的对该抗原的特异性免疫无应答状态。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，不能完成免疫应答，不产生免疫效应，即负免疫应答。 免疫耐受具有抗原特异性，只对特定抗原不发生应答。一般不影响机体免疫功能, 反而是正常免疫功能发挥的前提（例如自身耐受）。 免疫正应答和免疫耐受的异同 一、免疫耐受的研究简史 （一）天然耐受的形成与发现 1945年，Owen的观察：首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象。 （二）人工诱导免疫耐受方法的建立 1953年，Medawar的实验证实：新生期进行皮肤移植，则不发生移植排斥反应 。 二、免疫耐受的类型 根据引起耐受抗原的不同 自身耐受（self-tolerance） 诱导性耐受（induced-tolerance） 第二节 免疫耐受的人工实验诱导一、抗原方面 1. 抗原的结构和性质 耐受原：小分子、可溶性、单体 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体 2. 抗原剂量 T I 抗原：高剂量? B细胞耐受 TD抗原：高剂量? T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量? T细胞耐受（低带耐受） 3. 抗原免疫途径 静脉注射/口服腹腔/肌肉注射皮下/皮内 4. 其他因素 用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答 无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫耐受 二、机体方面 * 免疫系统的成熟程度（年龄） 胚胎期＞ 新生期＞ 成年期 * 动物的种属和品系（遗传） 大鼠、小鼠 ＞ 兔、有蹄类、灵长类 * 机体生理状态 用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。 第三节 免疫耐受的机制（自身耐受的机制） T细胞免疫耐受机制 B细胞免疫耐受机制 （二）T细胞外周免疫耐受机制 *自身反应性淋巴细胞克隆清除 *自身反应性淋巴细胞克隆无能 *自身反应性淋巴细胞免疫忽视 *自身反应性淋巴细胞克隆抑制 *免疫豁免 5、免疫豁免（immunity privilege） 免疫豁免部位（immunological privileged sites）：脑、眼前房部位、胎盘 免疫豁免器官内高表达FasL 免疫豁免器官内能产生多种抑制性的细胞因子，使淋巴细胞产生免疫耐受。 （一）B细胞中枢耐受机制 1、克隆清除机制 （阴性选择） 自身反应性B细胞 在骨髓发育过程中， 其BCR与微环境基质 细胞表面表达的多价自身抗原结合，使SmIg发生交联，导致未成熟B细胞凋亡。 （二）B细胞外周耐受机制 1、未进入淋巴滤泡而调亡 2、缺少刺激信号而调亡 3、Th细胞可杀死无能B细胞 4、缺乏Th细胞的辅助 5、成熟B细胞处于无能状态 2、缺少刺激信号而调亡 无能B细胞在缺少细胞因子（如IL-2、IL-4）或Th细胞提供的CD40L协同刺激信号时，则发生调亡。 3、Th细胞可杀死无能B细胞 活化的CD4+Th细胞能表达FasL，其与B细胞上的Fas分子结合，启动了B细胞凋亡信号。 4、缺乏Th细胞的辅助 自身抗原浓度适宜时，虽能为自身反应性B细胞提供抗原信号，但Th不活化或Th细胞缺乏，不能提供协同刺激信号及细胞因子信号，自身反应性B细胞呈无能状态。 如Th细胞被活化，则可能辅助自身反应性B细胞的激活，从而引起自身免疫病。 5、成熟B细胞处于无能状态 成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后，可导致SmIgM表达的下调，成为“无能”B细胞。“无能”B细胞对抗原识别信号的传递能力显著下降。 Th细胞可通过表达FasL杀死无能B细胞。 Party 2免疫调节（immune regulation） 第一节 分子水平的免疫调节 抗原 抗体 抗原抗体复合物(immune complex,IC) 补体 细胞因子 免疫细胞表面调节性受体 二、抗 体 的 调 节 作 用 (1) 正调：IgM能促进免疫应答，其机制： 调理作用 激活补体 (2) 负调：IgG能抑制免疫应答，其机制： 抗体封闭作用：抗原被抗体封闭 受体交联：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb (3) 抗体的间接调节作用：形成IC，发挥间接调节作用（详见抗原抗体复合物的调节作用） 在免疫应答早期，抗原量大，产生的主要抗体为IgM，其可通过调理作用或激活补体而增强免疫应答（IgM对免疫应答的正向调节）； 在免疫应答晚期，产生的主要抗体为IgG,随着抗原被清除而减少，且抗体量增加，可通过抗体封闭和受体交联作用而抑制免疫应答（IgG对免疫应答的负向调节）。 三、抗原抗体复合物的调节作用 正向调节：IgM与抗原形成的免疫复合物 调理作用 激活补体 负向调