连续用药过程中药物效应减弱的发生机制.docVIP

连续用药过程中药物效应减弱的发生机制 科目：临床药理学 班级：06级华方临床药学（1）班 姓名：刘敏 学号：068611020 药效学方面——受体 大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内的某些特定分子结合，才能发挥效应，这些特定分子被称为受体(receptor)，它是构成细胞的物质成份，有的位于细胞膜，有的位于胞浆和细胞核，大多数是某些蛋白质性质的大分子，具有严格的立体专一性，能识别和结合特异分子（配体）的位点，此位点即受体分子或受点。 受体的性质如下： ①? 灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生显著的效应。 ②? 选择性：不同化学异构体的反应可以完全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。 ③? 专一性：同一类型的激动剂与同一类型的受体结合时产生的效应类似。例如普萘洛尔为β-受体阻断剂，它阻断肾上腺能β-受体而起到降压、抗心绞痛、抗心律失常的作用。 激动剂的应用使相应受体下调 受体不仅能调节生理和生化功能，也受体内环境等因素的调控。受体周围的生物活性物质浓度高或长期受激动剂作用时可使受体数量减少，称为向下调节，表现为该受体对激动剂的敏感性降低，出现脱敏或耐受现象。如反复应用β-受体激动剂用于治疗哮喘。这种负反馈机制在调节受体作用和机体自我保护中具有重要意义。 脱敏按引起脱敏的刺激可分为同源性脱敏和异源性脱敏。前者是指受体只对作用于它的激动剂敏感性降低。β-肾上腺受体、Ach受体、胰岛素受体、生长激素受体、促甲状腺激素释放激素受体、黄体生成素受体、血管紧张素Ⅱ受体等可产生同源性脱敏。 同源性脱敏是指除激动剂相应的受体外，别的受体对各自相应激动剂的效应减弱的现象，如β肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素调节；α肾上腺素受体可被氨甲酰胆碱调节；M受体可被血管活性肠肽调节；GABA受体可受苯二氮卓调节而苯二氮卓类又可受GABA调节；胰岛素受体和表皮生长因子受体可受β肾上腺素能药物调节。 异源性脱敏可由普通反馈机制引起受体变更，或者作用于受体附近效应器通路某些部位上。按产生的时相可分为快速脱敏和缓慢脱敏，按机制则可分为脱偶联与下调。 脱敏或耐受现象的原因如下： ⒈ 受体的改变：脱敏快而明显地发生在受体直接与离子偶联时。在肌肉神经接头证明，脱敏由受体缓慢变构引起，导致激动剂分子紧密结合而不开放离子通道。β-肾上腺受体也有类似的变化，在脱敏时它不能活化腺苷酸环化酶，尽管它仍与激动剂结合。 G-蛋白偶联受体的序列包括一些主要在C端细胞浆部分的残基（丝氨酸和苏氨酸），它们作为磷酸化的部位并由特殊的激酶催化磷酸化的偶联。激动剂引起脱敏的重要机制是降低体与G-蛋白偶联的能力（脱偶联）。某些激酶和特殊的受体特异性结合（例如β-肾上腺受体激酶作用于同源性特异性受体）而脱敏。其它的蛋白激酶A和蛋白激酶C导致异源性脱敏。磷酸化后受体或由磷酸酯酶再激活，或由胞饮内陷（指受体离开细胞膜而移入细胞浆内）而分解，并由新合成的受体来代替。 ⒉ 受体的丧失：根据药物受体研究方法得知，受体长期暴露于激动剂，使得受体数目逐渐下降，这种情况出现在β-肾上腺受体与腺苷酸环化酶的脱偶联比较中且过程较慢。 细胞培养中低浓度异丙肾上腺素８小时可使β-肾上腺受体数目降到正常的10%左右，需几天才能恢复正常。激素受体常有这种适应。受体脱敏虽然在临床上是一种合并症，但也可以被利用，例如促性腺激素释放激素可用于治疗子宫内膜异位症或者前列腺癌。 持续应用此激素反而自相矛盾地抑制促性腺激素的释放。抗抑郁药的作用部位研究证明，长期应用抗抑郁药使NA和5－HT的摄取、突触后β-肾上腺受体数目以及cAMP下降。 ⒊ 介质耗竭：在某些情况，脱敏与主要中间物质的耗竭有关，如苯丙胺作用于神经末梢使NA和其它胺类大量释放，当NA耗竭时表现明显的急性耐受现象。 ⒋ 增加药物分解代谢：对巴比妥类、乙醇耐受部分原因是由于重复应用相同剂量，造成血浓度逐渐下降，其耐受性呈中等程度。 ⒌ 生理性适应：由于体内环境平衡反应使作用取消，药效可以减弱，例如噻嗪类利尿药的降压作用是有限的，因为逐渐激活肾素-血管紧张素系统，这种体内环境平衡反应相当普遍，假如缓慢发生，就会逐渐产生耐受性，表现出恶心、失眠等副作用。若药物继续应用副作用会消失。这就是生理性适应，但机制还不清楚。 拮抗剂的应用使相应受体上调 受体长期受阻断剂作用时可使其数目增加，称为向上调节，表现为该受体对该生物活性物质的敏感性增高，出现超敏或高敏性，停药症状或“反跳”现象。如高血压患者长期应用β-肾上腺素能阻断药普萘洛尔，突然停药可引起反跳现象。超敏也可因合成更多的受体而产生。 长期使用外源性激素，导致体内相应激素或递质合成、释放减少 医源性 \o 肾上腺皮质功能不全 肾上腺皮质功能不全：由于长时间使用糖皮质激素引起下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴产生负反馈机制