第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用.pptVIP

第二十三章 生物转化技术在现代制药工业中的应用 第一节 生物转化与手性药物合成 第二节 生物转化与手性中间体的制备 第三节 生物转化技术在现代制药工业中的应用 第四节 生物转化技术在其他相关产品中的应用 第一节 生物转化与手性药物合成 生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应效率高、立体选择性好，反应产物对映体过量率（e.e）有时可达100%，生物催化法是实现手性合成的有效途径，而很多药物的药理活性与毒性与药物手征性结构密切相关。 一、有关手性合成的几个基本概念 1、手性或手征性（chiral或chirality） 所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质，如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重合。判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没有对称中心时，就可以断定它是手征性分子。造成分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原子（常用*C表示），即和四个不同原子或基团相连的碳原子。 2、手性药物（chiral drug） 所谓手性药物是指单一异构体药物。 近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体，而另一（些）异构体或是无活性的、或是具有不同的药理活性，甚至有严重的毒副作用。 3、对映体、对映异构体（enantiomer） 具有一定构造的分子，其原子在空间的排列方式可能不止一种，即可能存在不止一种构型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子的手性是对映体存在的必要和充分的条件。一对对映体的构造相同，只是立体结构不同，因此它们是立体异构体。这种立体异构体就叫做对映异构体。 3、对映体、对映异构体（enantiomer） 对映异构和顺反异构一样都是构型异构。要把一种异构体变成构型异构体，必须断裂分子中的两个键，然后对换两个基团的空间位置。 而构象异构则不同，只要通过键的扭转，一种构象异构体就可以转变为另一种构象异构体。 4、立体异构体（stereoisomer） 其分子由相同数目和相同类型的原子组成，是具有相同的连接方式但原子的空间排列方式不同，即构型不同的化合物。 5、非对映异构体（diastereoisomer） 具有二个或多个非对称中心，且其分子相互不为镜像的立体异构体。如D-赤鲜糖和D-苏糖常简称为“非对映体”。 6、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis, chiral synthesis） 不对称合成常常也被称之为手性合成。最初的定义为，不对称合成是一个用纯手性试剂通过非手性底物的反应形成光学活性化合物（optically active compound）的过程，即从一个具有对称构造的化合物产生光学活性物质的反应过程。 6、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis, chiral synthesis） 更为广义的不对称合成的定义为，一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是一个过程，它将潜手性（prochiral）单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。 一个成功的不对称反应的标准 1）高的对映体过量（e.e）； 2）用于不对称反应的反应剂应易于制备并能循环使用； 3）可以制备得到R和S两种构型； 4）最好是催化性的合成。 迄今，能完成最好的不对称合成的反应剂可以认为是生物催化剂，即自然界中的微生物和酶。 7、不对称放大、手性合成子和手性助剂（asymmetric amplification, chiral synthon, chiral auxiliary） 不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产物的过程。 手性合成子为一单对映体化合物，以其作为起始原料在反应过程中诱导产生所需的手性化合物。 手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价键与底物暂时结合，在反应过程中诱导出手性，最后再使共价键断开得到单对映体产物，并回收助剂。 8、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic, meso, racemization） 外消旋是指一种物质以两种互为对映体的手性分子的等量混合物形式存在的现象，这种物质即为外消旋体。 外消旋体也称为外消旋混合物（racemic mixture）或外消旋物(racemate)，其化合物名称前用dl（不鼓励使用）或?符号（较好）或用前缀rac表示。 8、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic, meso, racemization） 内消旋是指一种物质的分子内具有2个或多个非对称中心但又有对称面，因而不能以对映体存在的现象，这种物质即为内消旋体，其化合物用前缀meso