奥尔波特综合征诊疗指南.doc

奥尔波特综合征诊疗指南 概述 奥尔波特综合征Alport syndrome（本文后称Alport综合征）是一种遗传性胶原病，为编码Ⅳ型胶原蛋白α-3链、α-4链和α-5链的基因COL4An（n=3、4、5）突变导致的基底膜病变。最常累及肾脏，其次累及眼和耳。由于上述突变导致器官胶原结构异常，进而表现为遗传性肾小球疾病，包括血尿、蛋白尿及肾功能进行性下降，常伴有感音神经性听力损失和眼部异常。 病因和流行病学 由于缺乏大样本流行病学数据，发病率尚不清楚。美国报告的Alport综合征的基因频率为1/10 000～1/5000。男性和女性的发病率及病情轻重与突变基因类型有关。X连锁遗传者男女均可发病，但男性发病率高于女性，且病情较女性重。 Alport综合征病理机制的分子基础是编码Ⅳ型胶原蛋白的基因发生突变，使其α-3链、α-4链或α-5链结构和功能异常，进而导致肾小球、眼及内耳基底膜的Ⅳ型胶原结构和功能损害而致病。常见的遗传方式依次为X连锁遗传（80％～85％）、常染色体隐性（15％）遗传和常染色体显性遗传（5％）。表现为X连锁遗传者几乎均为COL4A5基因突变。该基因位于X染色体q22片段，编码Ⅳ型胶原蛋白α5链（α5【Ⅳ】）。常染色体隐性遗传及显性遗传者为COL4A3或COL4A4基因突变，该基因位于2号染色体，编码Ⅳ型胶原蛋白α3及α4链。 突变基因和突变类型的不同决定其临床表现的差异。COL4A5基因缺失及严重的剪接错误会导致严重的肾脏损伤和早期听力损失；错义突变可能会造成青少年型听力损失、成人型伴或不伴有听力损失。COL4A5基因5’末端及邻近COL4A6基因5’末端缺失则可能出现食管和生殖器平滑肌瘤。COL4A3或COL4A4基因（染色体2）突变的纯合子或杂合子会表现为常染色体隐性的Alport综合征，杂合子突变则表现为良性家族性血尿的疾病（如家族性薄基底膜病TBMD）。 临床表现 Alport综合征可于儿童期早期起病。典型的临床表现包括肾脏、眼部改变及听力受损。肾脏表现为血尿、蛋白尿和肾功能进行性恶化，其中血尿常为持续性镜下血尿，可在运动后或发热时出现肉眼血尿，更常见于青少年型。听力改变为感音神经性听力损失，并随病程逐渐加重，但需注意进展为ESRD的X染色体连锁遗传患者不一定会出现明显听力下降，因此不能将听力下降视为Alport综合征固有特征，否则容易造成漏诊。眼部异常表现为近视、青年环和白内障，但缺乏特异性。三种具有诊断意义的眼部改变包括：前圆锥形晶状体、后多形性角膜萎缩和视网膜斑（视网膜中心凹区域周围的白色或黄色颗粒）。我国男性患者听力受损发生率高于国外报道（68％比55％），女性则低于国外报道（7％比45％），眼异常发生率与国外报道相近。少数患者还可出现平滑肌瘤，可累及呼吸道、胃肠道及女性生殖道；偶有动脉瘤病变、面中部发育异常和精神发育迟滞的报道。 患者常有家族史。常染色体隐性遗传患者或X连锁遗传的男性患者病情进展较快，常于16～35岁进入终末期肾病；而常染色体显性遗传和X连锁遗传的女性患者多病程较为缓慢，肾功能衰竭出现较晚。在同一个患病家系中，所有男性成员发生肾功能衰竭的年龄相似，但不同家系中的男性成员发生肾功能衰竭的年龄可以不同。因此，可根据患病家系发生肾功能衰竭的年龄分为：青少年型（肾衰竭发生在青少年时期）与成人型（肾衰竭发生在成年以后）。其中青少年型肾外表现更为突出，男孩通常在繁衍后代前即死亡，致病基因常为新发突变；而成人型家系中的患者较年长，较少新发突变。 辅助检查 1.实验室检查 尿常规检查显示镜下血尿和蛋白尿。肾功能检查提示血肌酐逐渐升高最终达到终末期肾病水平。随肾功能恶化，还会伴发其他化验异常。如血常规检查提示正细胞正色素性贫血，代谢性酸中毒及电解质异常，低血钙、高血磷、血甲状旁腺素水平升高等。 2.电测听 早期表现为高频范围听力下降。随病程进展，听力下降范围逐渐扩大，甚至发展为全音域。双侧耳聋程度可不完全对称。 3.眼科检查 可发现视力下降、白内障，但具有诊断性的三类病变为：前圆锥形晶状体、后多形性角膜萎缩和视网膜斑。 4.组织病理改变 ①肾脏活检：特征性改变需电子显微镜下观察到肾小球基底膜（GBM）广泛增厚、变薄以及致密层网篮状纵裂分层。光镜下无特征性的病理变化，但常可见到GBM染色不良、婴儿样肾小球和肾间质泡沫细胞，肾小球可出现局灶节段系膜损伤和毛细血管壁增厚，约30％肾小球可见球囊粘连。免疫荧光学检查也无特异性，有时可见系膜区及沿GBM节段或弥漫性颗粒状C3和IgM沉积，有时为全阴性。②皮肤活检：光镜没有特异性改变。但皮肤和肾脏组织的Ⅳ型胶原免疫染色可发现Ⅳ型胶原α-3链、α-4链和（或）α-5链缺失或异常分布。 5.基因检查 是诊断本病的金标准。可表现为COL4A3、COL4A