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新药药理与毒理 1、新药高通量（高内涵）筛选模型建立要考虑哪些问题？ 高通量筛选技术指以分子、细胞、组织或整体动物水平的试验方法( 即筛选模型) 为基础，以微板形式为载体，应用自动化操作系统执行试验、灵敏快捷的检测仪器采集数据、计算机分析结果，对高容量化合物库中的样品进行高效筛选，并以相应的数据库支持整个系统顺利运转。 高内涵筛选 (HCS) 是基于成像的单细胞水平多参数细胞分析法。高内涵筛选起初作为新药研究领域传统生物化学高通量筛选 (HTS) 的补充技术，现在作为一种多细胞样品无偏成像的方法，在生命科学领域具有更广泛的应用。 筛选模型是高通量筛选系统的核心。在高特异性、高敏感性与微量反应体积的试验要求下，对高通量药物筛选模型提出了更高的标准。一方面， 荧光检测技术和三维细胞模型构建技术的发展分别为应用较久的分子和细胞模型注入了新的活力; 另一方面，多种新型模式生物的使用、高灵敏度检测仪器和自动化操作系统的研发使动物模型亦逐渐得到推广。 高内涵药物筛选实际上是样品制备、自动化分析设备、数据处理软件、配套检测试剂、信息学等多方面技术整和的结果，特别是电子荧光显微镜和荧光试剂对高内涵药物筛选方法的建立起到重要作用。HCS系统主要组成部分是：荧光显微系统、自动化荧光图像获取系统、检测仪器、图像处理分析软件、结果分析和数据管理系统和其它。 在一些专门的系统中，研究者还可以自主选择不同的共聚焦显微镜用于HCS：如徕卡宽带共聚焦系统TCS SP5，可以观察微观到宏观样品的TCS LSI，以及简便耐用的TCS SPE等。 对于HTS而言，机器本身的硬件相当重要，而HCS则不同，机器本身的配置条件固然重要，同时，后期的数据处理、分析、管理软件也相当重要，没有软件的支持，HCS硬件形同虚设。 与传统技术相比，高内涵筛选具有很多优点：①可从细胞样品获得更多信息：全自动成像和无偏图像分析挖掘了显微镜的全部潜力，提高了实验的通量和效率；②更有意义的结果：可在比典型生化方案更符合生理生化环境的条件下进行筛选；③同时解决更多问题：与生化读数相比，数据集信息更丰富，可同时提出很多问题。 2、新药药理研究一般原则是什么?如何在实验中做到？ （1）传统药理学研究过程：人类疾病相关动物模型--药物筛选发现有效物--药效学研究--组织、器官水平研究--作用机理研究--分子细胞水平研究--药物开发研究（成本高，时间长） （2）反向药理学研究过程：药物作用分子靶点--筛选活性化合物--作用机理研究--组织、器官水平研究--药效学研究--疾病相关动物模型研究--药物开发研究（寻找靶向药物，成本小，特异性）。 新药需要进行一般药理学研究、生殖毒性研究、遗传毒性研究、制剂安全性研究和毒代动力学研究。其中一般药理学研究常以制剂形式进行，神经中枢系统的研究会选择小鼠，心血管的研究会选择犬。遗传毒性研究包括：细菌回复突变实验，细胞染色体畸变试验，啮齿类动物骨髓多染红细胞微核试验。制剂安全性实验包括：溶血试验，血管刺激性试验，肌肉刺激性试验，主动全身过敏，被动皮肤过敏方法。毒代药理学研究包括（药代）、药效与时间、毒性与时间的研究。 一般药理学研究的基本原则 a) 试验管理：一般药理学研究中的安全性药理学一般应遵照《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）执行。 b) 试验设计：试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。 试验方法：应根据药物的特点和临床使用的目的，合理的进行试验设计。选用国内外公认的方法，包括科学而有效的新技术和新方法。某些安全药理学研究可根据药效反应的模型、药代动力学的特征、实验动物的种类等来选择实验方法。试验可采用体内和/或体外的方法。 研究的阶段性：一般药理学研究贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行。在药物进入临床试验前，应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的核心组合实验的研究。追加和/或补充的安全药理学研究可在申报生产前完成。 执行GLP的要求;药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。一般药理学研究属于安全性评价的范畴，原则上须执行GLP。对一些难于满足GLP要求的特殊情况，也要保证适当的实验管理和数据保存。核心组合实验应执行GLP。追加的或/和不出红的安全药理学研究应尽可能的遵守GLP。 可免做一般药理学研究的药物：1、体内血药浓度低或其他组织器官分布很少的局部用药（如皮肤、眼科用药等）。2、只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不用做一般药理学研究，但不包括具有心得作用机制的此类药物。 3、遗传毒性体内外如何评价，遗传毒性与致癌毒性的关联性如何？ 遗传毒性研究包括：细菌回复突变实验，细胞染色体畸变试验，啮齿类动物骨髓多染红细胞微核试验。 在体外方面，小鼠淋巴瘤实验是一项多终点的遗传毒性实验， 除可检出 t