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天然产物结构修饰基本原理 2008.3. 第一节 绪论：有机反应与天然产物研究 有机反应与天然产物研究 天然产物不仅提供了许多结构新奇的靶子供有机合成化学家们尝试他们的新方法和新试剂，同时也激励着合成化学家发明新方法。 天然产物或其他活性物质作为药物时受到资源的限制，可采用合成的方法解决问题。 在新药开发的构效关系研究中，合成与结构修饰起着十分重要的作用。 有机反应在复杂天然产物的结构鉴定的应用。 天然物结构修饰用于结构确定 天然产物研究中有机反应应用的发展 传统方法： （1）天然产物的全合成、半合成及相关物的制备 （2）天然产物的结构改造 平行合成或组合化学的方法： （1）focused library(焦点库) （2）diverse library(多样库) 天然产物结构改造用于构效关系研究 构建focused library 天然产物结构修饰中选择化学反应的主要问题 由于天然产物通常结构复杂，全合成到一定阶段或者是天然产物的结构修饰最主要涉及到的问题就是选择性问题，有时涉及到不止一种选择性问题。在不同阶段问题的重点也有所不同。 （1）化学选择性(chemoselectivity) （2）位置选择性(regioselectivity) （3）立体选择性(stereoselectivity) 化学选择性举例 化学选择性：即对两个及两个以上可反应的基团，其中一个更易反应得到主产物。 位置选择性举例 位置选择性：在具有一个不对称官能团的底物上，试剂优先进攻可能反应的两个位置的一个生成主产物。 立体选择性举例 立体选择性：分对映选择性(enantioselectivity)和非对映选择性(diastereoselectivity)两类。 第二节 天然产物研究中常用有机反应 天然产物研究中常用有机反应 一、氧化反应 二、还原反应 三、卤化反应 四、O, N-烃化与酰化 五、C-C键连接反应 六、重排反应 一、氧化反应 1. 烃类氧化 2. 双键氧化 3. 芳烃类氧化 4. 醇的氧化 5. 酚的氧化 6. 醛酮氧化 7. 其他氧化 1.烃类氧化 (1)苄位氧化： Etard试剂(CrO2Cl2), 以及CrO3/Ac2O, (PhSeO)2O可将苯环上甲基氧化成醛； CrO3/AcOH， CAN/HNO3可将苄位氧化成酮； KMnO4, Na2Cr2O7, 稀HNO3可将苯甲基氧化成酸。 1.烃类氧化 (2)羰基a位氧化： 在a位引入羟基生成acyloin及其酯可用Pb(OAc)4或 LDA/MoO5实现； 1.烃类氧化 也可先将酮制备成烯醇硅醚，并用Pb(OAc)4， OsO4或过 酸RCO2OH氧化实现。 1.烃类氧化 或用强碱制备烯醇负离子后，用分子氧直接氧化成过氧化物，并在还原剂存在的情况下生成羟基。这一反应对酮、酯、内酯的羰基a位均有效。 用SeO2或CH3ONO可将酮氧化为1, 2-双酮。 1.烃类氧化 (3)羰基a-和b-脱氢： SeO2和醌类(如DDQ)常用；PhSeSePh代替SeO2收率较高，且不影响其他基团。 甾体化合物A环的脱氢反应也常用微生物和酶实现。 1.烃类氧化 (4)烯丙位氧化： CrO3·Py, SeO2, PhCO2Ot-Bu/CuBr等可将烯丙位氧化为醇、醛、酮。烯丙氧化通常可观察到双键移位。 SeO2氧化通常发生在多取代的一端，且CH2CHCH3, 实践中常用t-BuOOH/SeO2 (cat.)。 1.烃类氧化 另一个类烯丙位氧化可用如下反应序列实现（同时发生双键位移）； 碱性条件下环氧化合物开环也可起到类似作用。 1.烃类氧化 Wacker反应可将双键氧化为羰基化合物。 (5)脱氢芳构化： 所用试剂有催化脱氢(Pt, Pd, Rh, S, Se等), DDQ, MnO2, Br2等。 1.烃类氧化 (6)非活化位置的烃类氧化： 某些桥头碳可被直接氧化为3o-OH； P-450单加氧酶类可以将非活化位的碳原子特异性地氧化。 1.烃类氧化 Tamao-Fleming氧化： 硅烷用如下的两步反应制备羟基化合物。 2. 双键的氧化 (1)环氧化：t-BuOOH, mCPBA, dialkyl dioxiranes(由Oxone与酮制备), H2O2/Mo(CO)6, H2O2/VO(acac)2可以氧化双键成为环氧化物。H2O2/ OH-可用于a, b-不饱和羰基化合物中双键的环氧化。 2. 双键的氧化 高烯丙醇的双键不对称环氧化(Sharpless环氧化)就是以t-BuOOH为氧化剂的立体选择性