Ⅵ型成骨不全症致病基因突变分析及成话骨不全症血清PEDF水平研究.docxVIP

中文摘要研究背景：成骨不全症(osteogenesisimperfecta，OI)是一种以骨骼脆性增加、骨量 中文摘要 研究背景：成骨不全症(osteogenesisimperfecta，OI)是一种以骨骼脆性增加、骨量 减少为特征的单基因遗传病。VI型0I是常染色体隐性遗传、表现为严重骨骼畸形、 血清色素上皮衍生因子(pigment epithelium．derived factor，PEDF)含量下降的罕见 类型OI。PEDF是一种由SERPINFl基因编码的分泌性糖蛋白，在骨代谢中可能通 过多种信号通路调节成骨细胞和破骨细胞活性、并与血管内皮生长因子(vascular epithelial growth factor，VEGF)相互作用从而影响骨骼矿化。 研究目的：本研究旨在分析VI型OI患者的表型特征，检测致病基因SERPINFl的 突变类型，同时检测134例不同类型OI患者血清PEDF水平，分析其在VI型OI 患者诊断和治疗过程中的价值，并探讨PEDF在OI发病机制中可能的作用。 研究方法：纳入来自五个非近亲婚配家系的六例OI患者，评估临床表现、血清钙 磷及骨转换指标水平和骨骼X线表现。采用双能X线吸收仪(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)测量骨密度。采用自主设计的基因芯片，通过二代测序技术 进行致病基因突变检测。纳入94例分子诊断明确及41例临床诊断的OI患者、6例 SERPINFl基因突变携带者及24例年龄性别匹配的正常对照。采用酶联免疫吸附测 定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清PEDF含量。分析血清 PEDF水平与患者的年龄、性别、身高、体重、身体质量指数、骨转换指标、25羟 维生素D、甲状旁腺激素、骨密度、疾病严重程度及双膦酸盐疗效的相关性。 研究结果：六例患者均婴幼儿起病，具有四肢长骨屈曲、脊柱侧凸、后凸等不同程 度的骨骼畸形，无蓝色巩膜、牙本质发育不全或听力障碍；影像学表现为严重骨质 疏松、长骨干骺端爆米花样改变、骨骼延迟愈合等。致病基因检测提示一例患者为 第3外显子纯合突变，c．271 279dupGCCCTCTCG(p．Ala91 Ser93dup)；一例患者 为第3内含子和第5外显子复合杂合突变，c．283+lGT，c．498 499delCA (p．Ar9167SerfsX35)；一例患者为第8外显子纯合突变，c．1202 1203delCA (p．Thr401ArgfsX)；一例患者为第3外显子复合杂合突变，c．184GA(p．Gly62Ser)， c．271 279dupGCCCTCTCG(p．Ala91 Ser93dup)；最后来自同一家系的两例患者中 检测到第4外显子杂合突变，c．397CT(p．Glnl33X)。本研究共检出5种胚RP脚， 基因的新突变。上述基因突变使成骨细胞分泌的PEDF表达水平显著下降(O．0001— 3．93“g／m1)。血清PEDF含量测定提示六例VI型OI患者的血清PEDF含量较年龄、 性别匹配的其他基因型和Sillence分型的OI患者、正常对照及SERPINFl基因突变 携带者均显著下降(尸O．01)；双膦酸盐治疗前后血清PEDF含量、骨转换指标、骨 密度无显著变化(P=-0．58，0．78，0．11，0．37，O．83)；体重与血清PEDF水平呈正相 万方数据 关(PEDF=6．48+0．378x体重z值，r2=O．127，P--O．003)。研究结论：本研究首次报道国内SERPINFl基因突变导致罕见的常染色体隐性遗传 关(PEDF=6．48+0．378x体重z值，r2=O．127，P--O．003)。 研究结论：本研究首次报道国内SERPINFl基因突变导致罕见的常染色体隐性遗传 VI型OI患者的临床特点，在中国患者中检测出五种SERPINFl基因的新型突变。 血清PEDF含量显著下降对VI型OI患者具有独特的诊断价值，但PEDF在VI型 OI发病机制中的作用有待进一步研究。脂肪细胞能够大量分泌PEDF，故体重可以 是血清PEDF水平的影响因素之一。双膦酸盐治疗不影响VI型OI患者的血清PEDF 水平、骨转换指标和骨密度，因此新型单克隆抗体类生物制剂在vI型OI的治疗中 充满前景。 关键词：VI型成骨不全症、．sE尺P胛，基因突变、血清色素上皮衍生因子、双膦酸 盐 万方数据 AbstractObjectives：Osteogenesis Abstract Objectives：Osteogenesis imperfecta(OI)is a group of inherited disorders characterized by recurr