心力衰竭的生物标志物.docVIP

PAGE PAGE １ 心力衰竭的生物标志物 Biomarkers in Heart Failure 心力衰竭（Heart Failure，HF）是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因，一个世纪以来，HF理论经历心肾学说、血流动力学说、神经激素学说，到现代的心室重塑学说。最新研究表明，HF是一个复杂的、连锁的、动态发展过程，不仅心脏超负荷或损伤可导致心衰，作用于心肌细胞和（或）心脏间质的遗传、神经激素、炎症和生化改变，也可导致心衰。越来越多的酶、激素、生物学物质，心脏应激、功能紊乱以及心肌细胞损伤的其他标志物，它们统称为生物标志物，对临床的重要性日益增加。生物标志物包括基因变异体、临床影像、生理学检验和组织标本活检。 心衰的细胞因子假说 根据心衰的细胞因子假说，促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6和白细胞介素-18）由受损的心肌细胞产生。在交感神经系统的刺激下，这些细胞因子产生增多。受损的心肌和因输出量减少而发生低灌注的骨骼肌，激活单核细胞产生相同的细胞因子，这些细胞因子进一步损害心肌功能。这种来源的细胞因子还可释放入血。处于应激状态的心肌释放钠尿肽，其释放可改善血循环。 炎症细胞因子 炎症在多种类型的心衰发病机制和进展过程中有重要作用。 C-反应蛋白（CRP）是炎症急性反映标志物。近年来的研究揭示，CRP水平与动脉粥样硬化性疾病的发生过程密切相关；是冠心病发生的独立危险因素。超敏CRP是常用的检测CRP指标，超敏CRP＞3.23mg/L的患者与超敏CRP＜3.23mg/L的患者比较，前者心功能显著下降，研究表明，炎症反应的激活与慢性HF相关性。超敏CRP升高是慢性HF患者临床终点事件发生的独立预测因子。 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和至少3种白细胞介素（白细胞介素-1、-6和-18）被认为是促炎细胞因子，是由心脏的有核细胞生成的。肿瘤坏死因子-2也是机体免疫与炎症反应的重要递质。心肌表达TNF-α是心脏逐步走向扩张与衰竭的重要步骤。近年来的研究发现，TNF-α与心肌细胞坏死相关；血浆中TNF-α水平增高的患者存在病死率增高的趋势。TNF-α水平的增高是HF患者死亡的预报因子。TNF-α在HF病程中主要作用如下：（1）抑制心肌收缩力；（2）介导心室重构；（3）调导心肌细胞凋亡。 白介素-1（IL-1），研究显示心肌过度表达IL-1能使心肌基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的活性增强，基质金属蛋白酶-4组织型抑制因子表达下降，目前已证明基质金属蛋白家族与心肌重构直接相关。因而推断IL-1在HF发生发展中起重要作用。 IL-6在慢性HF患者血循环和心肌中表达增加，血循环中的IL-6水平和慢性HF的程度密切相关，能够预测慢性HF临床终点事件的发生；IL-6可诱导肌细胞发生肥大反应，一项研究表明，可用IL-6和TNF-α的水平来预测无症状老年人日后是否发生心衰。 Fas(又称Apo-1)是TNF-α受体家族的一个成员，该家族在多种细胞上均有表达，包括肌细胞。当Fas被Fas配件激活后，可介导凋亡，并在心衰的发生和发展过程中发挥重要的作用。 黏附因子是一类可在多种细胞上合成表达，存在于细胞膜或胞外。促进细胞与细胞、细胞与细胞外基质间黏附及相互作用的一类分子的总称。慢性HF患者血浆中可溶性细胞间黏附分子-1（ICAM-1）上调，左室射血分数与可溶性ICAM-1之间呈显著负相关性。以ICAM-1的黏附分子可作为监测HF进程的指标。 趋化因子-1（MCP-1）是趋化和激活单核-巨噬细胞最重要的趋化因子。在动脉粥样硬化、心肌梗死和重构、充血性HF病人其表达增强。 心衰过程中炎症生物标志物的有害作用：（1）已知的：左心室功能紊乱，肺水肿，心肌病，骨骼肌血流量降低，内皮功能障碍，食欲减退及恶液质；（2）潜在的：受体与腺苷酸环化酶解偶联，胎儿基因程序的激活，心肌细胞凋亡。 氧化应激 活性氧簇（包括超氧负离子、过氧化氢和羟基）和内源性抗氧化物防御机制之间的失衡。可导致氧化应激加剧。这种失衡会严重损伤内皮功能，促时心衰的发生并加速其发展。氧化应激会损伤细胞内蛋白，导致肌细胞凋亡和坏死。氧化应激与心律失常和内皮功能紊乱有关。通过使一氧化氮失活和降低一氧化氮含酶的活性，引发内皮功能紊乱。炎症和免疫系统活化，肾素－血管紧张素－醛固酮系统和交感神经系统活化，循环中的儿茶酚胺水平升高，以及超氧负离子与氧化亚氮相互作用生成的过氧亚硝酸盐，这些均可增强氧化应激反应。 细胞外基质重塑 心室重塑在心衰进展中起重要作用。细胞外基质为肌细胞提供“骨架“，决定了它们的大小和形状。正常情况下，基质金属蛋白酶（可使纤维胶原降解的蛋白水解酶）和组织金属蛋白酶抑制剂之间处于平衡状态。基质金属蛋白酶强于组织金属蛋白酶抑制剂的失衡状态，与心室扩张