G蛋白偶联受体课件.pptVIP

G蛋白偶联受体;;第一节 细胞信号转导概述 第二节 G蛋白、 G蛋白偶联受体介导的信号转导 ;第一节 细胞信号转导概述;信号细胞(signaling cell)：能产生信号分子的细胞。 靶细胞(target cell)：受到信号分子的作用发生反应的细胞。 信号转导(signal transduction)：靶细胞依靠受体识别专一的细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，这一转变过程称为信号转导。是实现细胞间通讯的关键过程。 细胞信号传递（cell signaling）：信号转导后，靶细胞内部通过不同的信息传递途径最终引起基因或蛋白的变化导致细胞行为改变，这一过程称为细胞信号传递。 ;通过胞外信号所介导的细胞通讯包括6步： ①信号细胞合成并释放信号分子（配体） ②转运信号分子至靶细胞 ③信号分子与靶细胞表面受体特异性结合，导致受体被激活 ④活化的受体启动靶细胞内信号传递途径 ⑤引发细胞代谢、功能或基因表达的改变 ⑥解除信号并导致细胞反应终止;细胞表面受体转导胞外信号引发两类反应—— 快反应和慢反应;二 信号分子与受体;受体：能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，多数为糖蛋白。 ;三种类型的细胞表面受体;第二信使与分子开关;4种常见的细胞内第二信使及其主要效应;在细胞信号转导过程中，除细胞表面受体和第二信使分子以外，还有两类在进化上保守的胞内蛋白，这两类蛋白在引发信号转导级联反应中起分子开关（molecular switch）的作用。 分子开关：通过“开启”和“关闭”两种状态的转换来控制下游靶蛋白的活性。 ;① GTPase开关调控蛋白构成的细胞内GTPase超家族（G蛋白超家族），主要是：三聚体GTP结合蛋白。 这类GTP结合蛋白当结合GTP时呈活化的“开启”状态，当结合GDP时呈失活的“关闭”状态，开关调控蛋白通过两种状态的转换控制下游靶蛋白的活性。 ;开关调控蛋白（G蛋白）从失活态向活化态的转换，由鸟苷酸交换因子 （guanine nucleotide-exchange factor, GEF）所介导，GEF引起GDP从开关调控蛋白释放，继而结合GTP并引发开关调控蛋白构象改变使其活化。 随着结合GTP的水解，形成GDP和Pi，开关调控蛋白又恢复成失活的关闭状态。GTP的水解速率被GTPase???进蛋白（GTPase-accelerating protein, GAP）和G蛋白信号调节子（regulator of G protein-signaling, RGS）所促进，被鸟苷酸解离抑制蛋白（guanine nucleotide-dissociation inhibitor, GDI）所抑制。;②蛋白激酶/蛋白磷酸酶开关：通过蛋白激酶（protein kinase）使靶蛋白磷酸化和通过蛋白磷酸酶（protein phosphatase）使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活化（开启）与失活（关闭）。 蛋白质磷酸化和去磷酸化可以改变蛋白质的电荷并改变蛋白质构象，从而导致该蛋白质活性的增强或降低。 ;第二节 G蛋白、 G蛋白偶联受体介导的信号转导;G蛋白偶联受体的结构与激活;与G蛋白偶联受体相联系 的效应蛋白激活的 普遍机制;;所有G蛋白偶联受体都含有7个疏水肽段形成的跨膜α螺旋区和相似的三维结构，N端在细胞外侧，C端在细胞胞质测。每个跨膜α螺旋由22-24个氨基酸残基组成，其中螺旋5和6之间的胞内环状结构域对于受体与G蛋白之间的相互作用具有重要作用。 ;G蛋白偶联受体介导无数胞外信号的细胞应答，配体包括多种蛋白或肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸衍生物，以及哺乳类嗅觉、味觉、和视觉。 在线虫基因组19000个基因中大约编码1000种不同的G蛋白偶联受体。 尽管与这类受体相互作用的信号分子多种多样，受体的氨基酸序列也千差万别，但对G蛋白偶联受体的研究分析表明，所有真核生物从单细胞酵母到人类都具有相似的七次跨膜结构。;哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器;人们能看到一杯咖啡、闻到咖啡的香味、品尝到咖啡的美味以及喝下咖啡后愉悦的心情，这都离不开受体的作用。G蛋白偶联受体(GPCR)是与G蛋白有信号连接的1000多种受体的统称。它属于膜蛋白，也就是分布在细胞膜上的蛋白。G蛋白横跨在细胞膜上，一面可以解读细胞外的信号，另一面可以和细胞内的物质发生作用，成为细胞外信息进入细胞内的桥梁。G蛋白偶联受体能巩固探测激素、气味、化学神经递质等，从而将信息通过激活不同类型G蛋白中的一种，传递到细胞内部。 G蛋白偶联受体是最著名的药物靶向分子。目前世界药物市场上至少有30%的小分子药物可以激活或是阻断G蛋白偶联受体的作用。 目前上市的药物中，前50种最畅销药物有20%就属于G蛋白偶联受体相关药物，比如充血性心