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Histone deacetylase inhibitors组蛋白去乙酰化酶抑制剂;Contents; 组蛋 白的乙酰化状态由两类酶来决定 ,即组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC).
HATs将疏水乙酰基转移到组蛋白N端赖氨酸残基,中和一个正电荷 ,使 DNA与组蛋白之间的静电引力减小 ,二者之间的相互作用减弱 ,染色质重塑为转录活性结构 ,DNA易于解聚、 舒展 ,有利于转录因子、 调节因子复合物和 RNA合成酶与 DNA模板相结合 ,激活基因转录。相反 , HDACs功能相反 ,抑制基因转录。
在??常生理状态下 ,这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态 。而细胞在发生转化的状态下 ,HDAC的活性明显增强 ,使得原有的基因表达平衡状态被打破 ,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡 ,进而导致细胞癌变。; 研究证实,HDAC的活性与癌症的发生有关。当HDAC过度表达并被转录因子募集,就会导致特定基因的不正常抑制,从而导致肿瘤,如急性粒细胞白血病被认为部分归因于早幼粒细胞白血病蛋白/维A酸受体α融合蛋白对HDAC的非正常募集。
另Gu等报道,当HDAC过度表达时,也会抑制生物体内天然的肿瘤抑制因子例如p53的基因表达。
同时相应的,HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高,因此导致特定基因激活表达,相应地导致细胞的末端分化或癌细胞的凋亡。;HDAC的分类---根据与酵母菌HDAC的同源性;第1类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤
研究发现肿瘤细胞中HDAC1的高表达可明显增加肿瘤细胞的增殖能力,并且HDAC1的高表达可影响细胞外基质而使肿瘤细胞移行和侵袭力明显加强。
胰腺癌组织中HDAC1基因和HDAC3基因在mRNA水平上较胰腺癌旁组织表达增高。
ChoiJH和HalkidouK等的研究中发现胃癌和前列腺癌细胞中HDAC1高表达
Huang等报导在胃癌、结直肠癌、宫颈的非典型增生以及子宫内膜间质肉瘤HDAC2过表达。;第Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤;第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤;组蛋白去乙酰酶类似物的结构特点及其功能;HDACi及其抗肿瘤作用机制; 羟胺酸类 包括TSA, SAHA及其衍生物,CBHA和MM232等;进一步的构效关系研究发现:
1)连接单元和酶之间的氢键不具有关键作用,但连接单元的平面或SP2构型是有效抑制HDAC的关键。
2)羟胺酸的α-甲基化衍生物比对应的未取代化合物活性降低120倍,表明HDAC的Zn离子活化位点附近即使一个小基团也不能容纳。
3)HDAC抑制效果直接与间隔区链长有关,间隔区为6个亚甲基的化合物活性最强,并且其对位取代芳基衍生物活性最高,但其HDAC抑制活性不依赖于苯环上取代基的吸电子或给电子性质,增加识别区的疏水性能提高活性。; 短链脂肪酸 包括丁酸,苯丁酸和异戊酸及其盐 ; 包括环氧酮基的环四肽结构 如trapoxin B, HC-toxin等; 对于这类化合物来说,体积较大的环肽结构能够与管道入口处的凹槽紧密结合,酮羰基可以与HDAC中袋装管道中的Zn离子和极性氨基酸残基相互作用,环氧基能使HDAC中的活性位点烷基化,不可逆地抑制HDAC酶的活性。若将环氧基换成羟胺酸,则表现出对HDAC的可逆性抑制。; 酰胺类 包括 MS-275, CI-994和CS055; 其他 ;目前正处于临床研究的HDACi; CS055
phase I, Chipscreen Biosciences
适应症:实体瘤,血癌; CBHA
临床前,aton pharma
; PXD101 (belinostat)
Phase II TopoTarget
适应症:乳腺癌,结肠癌,卵巢癌,前列腺癌,肺癌; CRA-024781
phase II Pharmacyclics
用于治疗复发的实体瘤; R-306465
phase I Johnson Johnson; HMBA
做到III期,由于神经毒性和导致酸中毒而终止 NCI; G2M-777(Savicol)
phase II, TopoTarget
适应症:实体瘤;CUDC-101;;;;;;展望;Thank You !
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