制药工艺学紫杉醇生产工艺讲义.ppt

制药工艺学紫杉醇生产工艺; ;抗癌药物需求:;市场需求:;;6. 1.1 紫杉醇类药物;6. 1.1 紫杉醇类药物;多烯紫杉醇:; 6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线研究 ？;红豆杉与紫杉醇-原料来源问题;解决办法（一）;Phyton克服细胞培养过程的各种技术障碍，突破细胞培养生产紫杉醇技术，生产过程得到FDA认证； 2002年7月10日--Phyton, Inc.与 Bristol-Myers Squibb 签署长期合作协议用细胞培养生产紫杉醇； 2004年6月28日Bristol-Myers Squibb 获总统绿色化学挑战奖。;3)化学全合成;解决办法（二）;有机全合成;一、 Holton全合成路线(1994) ;;樟脑;;关键反应 环氧醇裂解反应 Chan重排 Dicckmann环化反应 （Dieekmann反应常用于合成五～ 七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合成法。） D环的合成 ; Holton法以氧化绿叶烯4 做为其全合成的起始物，（由绿叶烯或藿香醇或龙脑得到），其含有构建紫杉醇母核骨架20个碳原子中的15个。 如果不计引入侧链反应而从起始物计，此路线经历37步，产率约为0．1％。在此全合成路线中，Chan重排反应是最关键的反应(图4)。 ;氧化绿叶烯;Holton研究组还出色地完成了下列具有挑战性的工作;二、Nicolaou全合成路线(1994); 首先应用缩合反应、Diels—Alder等反应分别得到含A环和c环结构的化合物13和l6，然后通过Shairo coupling反应将A环与C环连接在一起构建含AC环结构的化合物17，再将化合物17的c9和CIO位氧化成二醛(化合物18)，18经过McMurry coupling反应得到了含ABC环结构的化合物19，然后再通过若干反应完成D环的构建得到化合2O，从而得到了Baccatin III(2)，最后再与 -lactam(3)反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇(1)。 ;缩合反应; 在Hohon和Nicolaou取得紫杉醇全合成成就两年后，美国哥伦比亚大学化学系Samuel J．Danishefsky教授领导的研究小组也公开发表了一条紫杉醇全合成路线¨ 。 与Nicolao法全合成路线有许多类似之处，如先分别得到含A环和C环的化合物，Danishefsky法也归人“会聚式”全合成策略。Dan—ishefsky法最主要的不同点是在开始阶段就在c环上引人含氧D环，得到含CD环化合物，然后再连接上A环，最后再完成八元B环的构建从而得到AB．CD环。Danishefsky法路线的关键是对C4位的羟基采用了苄基进行保护而非乙酰基，因此可避免邻位基团的参予干扰。;制备CD环体系(化合物22)是通过Wieland— Mischer酮(化合物21)为起始物完成的，化合物21 作为较易得到手性化合物决定了以后反应产物以及 最终产物紫杉醇的立体构型。化合物22与含A环 的化合物23连接得到含A—CD环的化合物24。化 合物24再利用分子内的Heck反应环合成B环从 而得到含ABCD环的化合物25，再通过进一步的氧 化等反应得到化合物26，26最终通过适当的氧化等 反应转化为Baccatin III(2)和紫杉醇(1)。在最后 引入侧链时也采用了ojima coupling反应(图6)。;Wieland— Mischer酮;四、 Wender全合成路线(1997); 将天然产物蒎烯(pinene)的氧化物verhenon(化合物27)为起始原料，化合物27含有A环结构且可提供紫杉醇母核骨架中20个碳中的1O个碳原子。经过若干步反应将27转化为化合物31，再将化合物31转化为化合物32，完成了AB环的构建。然后通过在C．3位上设计的反应以及氧化反应得到化合物34、35，进一步通过醇醛缩合得到化合物36、37，这样就完成了c环的构建。再通过C．5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D环的构建(化合物38)，最后得到了Baccatin III(2)，再完成C．10乙酰化及与侧链的加成反应等，最终完成了紫杉醇的全合成(图7);verhenon;五、 Kuwajima全合成路线(1998) ; 由炔丙醇(propargyl alco—ho1)为起始物经过16步反应制备了含A环体系的化合物39，再与含c环结构的化合物4O偶合得到含AC环的化合物4l、42，化合物42通过一个新颖的环化反应完成八元B环的构建从而得到含ABC环骨架的化合物43，进一步反应可得到化合物44、45，通过环丙烷中问体在化合物45中引人C一8位甲基得到化合物46，在通过一系列引人保护基团完成c一1O位乙酰化得到化合物