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遺伝統計学集中講義（４）SNPによる領域の評価 LDマッピングで関連多型を見つけたら??? あるマーカーに観測した関連が及ぶ範囲はどこまでか？ 観測した関連は最強か？LDの関係にある多型に最強の関連があるのか？ サンプリングバイアス 観測した関連が及ぶ範囲はどこまでか？ 観測した関連は最強か？ LD　インデックスの共通点と差異 LD評価の基礎はペアワイズ LDマッピングの原理 LDマッピングの手順 LDブロックという考え方 実在か？ 実在でないとしても、区切りたい ブロックの基礎 LDブロックとは、LDの強い領域単位 LDの強さの捉え方 ペアワイズLD LDブロックに基づく標的の決め方本物はどこ？ ブロックの再評価 ブロック内にある多型をリストアップする どの多型がリスクの源かわからない。多型の組合せ(ハプロタイプ)が源かもしれない ブロック内の多型は全部タイピングしなくてもよい タグSNP ハプロタイプ-タグSNP タグ-SNP ハプロタイプの推定 なぜ推定するか EMアルゴリズム EM推定 LODの計算 LDインデックスの計算 エクセル “3-5-2-3-1-2SNPLD_LOD_10000.xls” “3-3-2-3-9LDindex.xls” ブロック内多型 多型のリスト ハプロタイプ タグSNP ???どれを検定する？ 個々のSNP？ 個々のハプロタイプ？ ハプロタイプの組合せ？ 個々のSNPもハプロタイプの組み合わせ方の１方法 「正しい方法」は未決定 Haploview インストール サンプルで実行 ファイルを見よう * 距離 時間 片方のSNPのアリル頻度を固定 D’を固定 連鎖不平衡ブロックは時間とともに小さくなる 同じ範囲を調べるのにたくさんのマーカーが必要になる 原因遺伝子のある場所がより正確になる 過去 現在 snp snp snp snp snp snp 組み換えが一様であれば、マーカーが検出できる範囲もまた一様 真の疾患ローカス snp snp snp snp snp snp すべての隣接する塩基間で連鎖が平衡に達していれば、SNPはマーカーにはなりえない 組み換えが多く発生した箇所 SNPがマーカーとして機能しうる範囲 snp snp snp snp snp snp 実際には、組み換えが多かった部位は局在している SNP 遺伝子 A C G T G G G T A C C G T T C C T G G C C G G G T C G C G A C T A G A G C T C G C G A C G C G A C G G C G G G T G T A C A C G T T C C A A C A G G T C G C G T C G A A C T C G C G T A C C ハプロタイプ htSNP ブロック 関連の評価 オッズ比(関連の強さ(関連があるとしたら)) ｐ値(関連がないと信じにくい程度) ペアワイズLD LDインデックス(LDの強さ(LEがあるとしたら)) LD-LOD（LEがないと信じにくい程度) 10^(-LOD) ～p SNP 遺伝子 A C G T G G G T A C C G T T C C T G G C C G G G T C G C G A C T A G A G C T C G C G A C G C G A C G G C G G G T G T A C A C G T T C C A A C A G G T C G C G T C G A A C T C G C G T A C C ハプロタイプ htSNP ブロック LDマッピングとは、 ゲノム上にある、SNPをマーカーとして、RA関連多型を検出すること SNPマーカーが真の関連多型を検出することができるのは、連鎖不平衡と呼ばれる関係がSNPマーカーと真の関連多型との間に存在するからである。 その関係があるのは、日本人の歴史において、蓄積された組み換えの数がある程度限定されていて、粗密があるから。 たとえば： 上段は、組み換えが非常に沢山おきてしまっていたら、LDはまったくなく、SNPをマーカーにして検出不能 中断は、ある程度少ない数の組み換えが、均等におきた場合→検出可能。 だけど、これは、真実ではない。 真実は下段。 限定された数の組み換えが、あるところでは密にあるところでは疎におきたのが真実で、それにより、LDの広がりはゲノム上の場所によりまちまちであり、したがって、真の関連多型を検出することのできるSNPの持つ役割もゲノムの位置によりまちまちである。 このLDの広がりが、LDブロックといわれるもので、LDブロックの中にある関連多型は、同じブロック上のSN