恩替卡韦抗病毒研究进展.docVIP

PAGE PAGE 1 恩替卡韦抗病毒研究进展 　　作者单位：264001山东省烟台市传染病医院乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染是世界性的健康问题。目前全世界HBV感染者约35亿，我国有HBV携带者12亿。HBV感染者沿着慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）、肝纤维化、肝硬化（livercirrhosis，Lc）和原发性肝细胞癌（hepatocellulorcarcinoma，HCC）的路线进行性发展，很多患者死于肝硬化及其相关并发症，少部分患者死于其最晚期阶段肝癌。对于慢性乙型肝炎的治疗尚无特效方法，治疗目标仍旧是满足于抑制乙型肝炎病毒的复制，减少肝细胞损伤，防止其按照上述路线进一步发展为肝硬化和肝癌。自从第一个核苷类似物拉米夫定于1998年被FDA批准为治疗慢性乙型肝炎的药物以来，其在抑制HBV复制，降低病毒血清含量，恢复肝功能，改善肝组织炎症坏死等病理学方面取得了长足的疗效。尽管如此，长期应用拉米夫定导致HBV耐药，病毒变异或停药后复发等情况在临床上是不可避免的。因此开发新的抗病毒更强的核苷类药物势在必行。恩替卡韦（ETV）是由美国布迈百施贵宝（BristolMyersSqubb）公司在研制开发的一种2戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，发现有很强的抗HBV能力，最为关键的是其毒性相对很低、耐药率5年不超过2%。本文结合近年的最新研究成果进行综述。 　　1药理作用 　　恩替卡韦是一种碳环2脱氧鸟苷类似物，口服吸收入肝细胞后，在细胞内通过磷酸化过程迅速变成具有活性的5三磷酸盐，该产物既是HBVDNA聚合酶的作用底物，又是DNA聚合酶的生物成分，它在肝炎病毒在复制的起始、逆转和DNA正链合成等3个阶段以剂量依赖的方式与dGTP竞争整合入DNA，从而抑制HBV复制。因此其抗病毒作用比其他核苷类似物强。 　　HepG2215肝细胞的研究表明，恩替卡韦体外抑制HBV的DNA，EC50为375nmoL/L，而只有在8000倍高浓度下才会产生细胞毒性作用（CC50：30Umol/L），这说明，其具有很高的抗HBV作用，而细胞毒性很低。体外研究发现[2]恩替卡韦较其他两种抗HBV药物拉米夫定和阿德福韦酯等抗HBV复制能力强300倍以上。 　　2临床研究 　　HbeAg阳性患者接受恩替卡韦治疗48周时，肝活检显示病理组织学改善情况优于拉米夫定组（P 　　Lai等的双盲、随机、多中心研究将慢性乙型肝炎患者分成4组，分别给予001、01、05mg/d恩替卡韦和100mg/d拉米夫定，治疗到22周时，01和05mg/d组患者血清HBV的DNA水平下降数值分别比拉米夫定组多097和128个log10；01、05mg/d恩替卡韦组和拉米夫定组的DNA转阴率分别为618%、837%和575%。因此，恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者的疗效优于拉米夫定。 　　对于拉米夫定治疗后耐药的慢性乙肝患者，临床选择用药非常棘手。国际上公认，对于所有设计良好的临床随机对照试验的Meta分析是证明某种治疗方案（药物）的有效性和安全性最可靠的依据。赵攀等[4]采用Meta法比较了恩替卡韦（剂量1mg/d）与阿德福韦酯（剂量10mg/d）治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的效果，疗效判定指标为血清HBVDNA检测不到（阴转）。Meta分析结果显示，阿德福韦酯与恩替卡韦对拉米夫定耐药株的疗效差异有统计学意义（Z=226，P=002），相对危险度的95%置信区间为051～095。认为恩替卡韦（1mg/d）治疗拉米夫定耐药患者的48周疗效（血清HBVDNA阴转率）好于阿德福韦酯（10mg/d）。 　　赵红[5]等观察恩替卡韦对乙型肝炎慢性肝衰竭患者肝功能及生存率的影响。治疗组63例乙型肝炎慢性衰竭患者在常规内科治疗基础上加用恩替卡韦05mg/d，对照组采用常规内科治疗，观察12周内两组患者肝脏生化学指标、凝血酶原活动度（PTA）、HBVDNA低于检测下限的比率并进行随访，比较两组患者的生存率。结果发现在治疗第12周时治疗组PTA较对照组升高，差别具有统计学意义（P 　　黄志刚等探讨恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床疗效。他选取失代偿期乙肝肝硬化患者共44例，随机分为治疗组与对照组各22例。两组均给予一般护肝治疗，对照组用拉米夫定100mg，口服，1次/d；治疗组用恩替卡韦05mg，口服，1次/d。疗程均为52周。结果两组患者在HBVDNA水平下降，改善肝功能、血清肝纤维化指标、凝血酶原活动度及ChildPugh积分等方面与治疗前比较，有统计学意义。作者认为恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化患者，疗效明确，安全性好[6]。该文例数较少，　　代偿期乙型肝炎肝硬化和失代偿期肝硬化的治疗重点有差异。前者应该持续抑制HBV复制，改善肝功能及组织学变