第五章优势结构药效团及骨架迁越讲解材料.pptVIP

5. 皮质激素 五、典型优势结构 1. 苯并氮卓和苯二氮卓 ? 含二苯甲基片断 ? 七元杂环含有酰化的氨基酸片断 ? 在骨架的多个位点连接不同的侧链和功能基 GABAA受体激动剂 缩胆囊素（CCK）受体拮抗剂 血管加压素V1和V2激动剂 血管加压素V2拮抗剂 抑制血压升高，提高血浆中的钠水平——利尿药 内皮素转化酶抑制剂 中性内切酶抑制剂 ——冠心病 钾通道阻滞剂 —— III型心律失常 法尼基转移酶抑制剂——细胞凋亡诱导剂 D1受体激动剂——帕杰金 阿片受体激动剂 2. 苯基二氢吡啶 二氢吡啶类药物：二氢吡啶环呈船式构象，4位苯基处于直立键，垂直于二氢吡啶环 S-体——钠通道激活剂 R-体——钙通道拮抗剂 钙通道拮抗剂 钙通道阻滞 多药耐药逆转剂 钙调素受体拮抗剂 3. 联苯基 已上市药物中，4.6% 天然产物——五味子木脂素 大小——萘环、二苯甲基 芳香环的分子识别——疏水、与极性基团作用 优越性：适宜的柔性和刚性；体积和形状更适合于蛋白质的结合腔穴 内皮素受体A拮抗剂 内皮素受体A和B拮抗剂 降血压和治疗心力衰竭 降压药 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 血管紧张素Ⅰ受体拮抗剂 PPARα和PPARγ激动剂 酪氨酸磷酸酶1B酶抑制剂 II型糖尿病 4. 二苯甲基 两个苯环可自由旋转 发生疏水堆积 肾上腺素α1受体激动剂 肾上腺素α2受体拮抗剂 阿茨海默病和抑郁症 抑郁症 5-HT重摄取抑制剂 胆碱酯酶抑制剂 支气管解痉药 抗帕杰金 缩胆囊素A受体拮抗剂 钙通道拮抗剂 P-糖蛋白抑制剂 缩胆囊素A受体拮抗剂 缩胆囊素A受体拮抗剂 治疗胰腺疾患 脑血管扩张药，治疗偏头疼和青光眼 PPARα和PPARγ激动剂 内皮素受体A拮抗剂 抗高血压 极性小分子——体外呈活性，体内无效 GABA重摄取抑制剂 赋予分子新的药理作用 组胺H1 受体激动剂，降压药 优势结构，药效团 5. 苯并螺环 黑皮素MC4受体：属于G-蛋白偶联受体，激动后可调控体重和食物摄取 二肽化合物D-Tic-D-(p-Cl)-Phe-X——MC4受体激动剂 人生长激素分泌促进剂 优势结构在药物发现中的应用 药物发现——优势结构大多具有多个反应位点，基于优势结构构建多样性导向的组合化学库是加速新药研发进程的有效途径之一 优势结构的合成模块商品化 优势结构与组合化学相结合 优势结构对新药研制过程的促进 优势结构还可与蛋白质组学结合，发现和确证受体家族中的新靶标。 六、药物分子是由骨架与药效团组合而成 药效团是对已有活性分子结构本质的解析，是对现实药物的深化认识与抽象 药效团只有“附着”在化学骨架上，才能体现其药理活性：分子骨架——药效团的“赋形剂”，使决定活性的功能基团体现于实际的分子结构中 骨架具有连续的结构特征，这与离散断续的药效团相反 没有适宜的骨架支撑，药效团得不到准确的体现，不能呈现药理活性 没有药效团的化学骨架，不产生药理作用，不能称其为药物 互为依存、相互补充的结构单元，是药物结构的两个侧面 药物可认为是由适宜的骨架连接并支撑着必需的药效团所组成，新药的创制，即是在发现活性分子基础上变换骨架的结构 可认为是保持药效团前提下，变换结构骨架，或者不改变骨架，只变换骨架上的某些原子或基团 保持药效团不变，保障和维持了特定的药理活性 变换分子骨架，赋予了分子新的性质 改善药代性质或物化性质，有利于发挥药效 新的骨架体现了结构的新颖性，具有知识产权的自主性 第五章 优势结构、药效团及骨架迁越 一 、 引言 近30 年来，以生物靶标为核心的新药研发模式→主导地位，并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用，例如组合化学、高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取得一定的效果。 先导物和药物的发现←化合物合成和生物评价的速度 新的技术和方法并没有提高新药研发的效率（尽管药物研发经费每年以13 %的速度增长，而新化学实体的数目未见增加，投入和产出….） 造成新药研发效率低下的原因： ?生物学 用简化的靶蛋白代表复杂疾病体系（以“一药作用于一靶标，治疗一疾病” 原则把新药研究的先导物优化目标“浓缩”成对靶蛋白的作用）有其局限性 靶蛋白不能表征疾病的顽强性，以致大多数体外活性很好的化合物对动物模型或患者没有效果，使近半数的临床研究药物因疗效差而失败 ?化学 先导物的选定或优化过程，也因过分强调化合物的活性（体外活性）而忽略药物的多重属性要求，如物化、药代和安全