第7章细胞信号转导异常与疾病研究报告.pptVIP

（三）膜受体介导的信号转导通路举例 以GPCR介导的信号转导通路为例 ? ? ? Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G蛋白 其配体包括多种激素（如去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状腺激素释放素等）、神经递质、趋化因子以及光、气味等。 功能：调控细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能，并可介导多种药物（肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等）的作用。 ? ? ? β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 cAMP 蛋白激酶A（PKA）↑ L型Ca2+通道磷酸化 促进心肌钙转运 心肌收缩性增强 磷酸化酶激酶磷酸化 增加肝脏糖原分解 cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化 激活靶基因转录 使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达 1.通过Gs,激活腺苷酸环化酶(AC),引发cAMP-PKA途径 核内 2.通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致 与Gs相反的效应 3.通过Gq蛋白，激活PLCβ，产生双信使DAG和IP3 DAG激活蛋白激酶C（PKC） 4.G蛋白-其他磷脂酶途径 磷脂酶A2：产生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2 磷脂酶D：产生磷脂酸和胆碱 5.激活MAPK家族成员的信号通路 激活后转入核内，使转录因子磷酸化，调节其活性，影响基因表达 7.离子通道途径 直接或间接调节离子通道的活性，调节神经和心血管组织的功能 6.PI-3K-PKB通路 调节胰岛素介导的糖代谢、促进细胞存活、抗凋亡、细胞变形运动 二、细胞信号转导系统的调节 主要介绍受体调节 1.受体数量的调节（配体浓度发生明显而持续性变化） 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制：? 受体合成速度和/或分解速度变化 ? 膜受体介导的内吞与受体的再循环 ? 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节 甲状腺激素可使肾上腺素受体明显增多 甲亢患者易出现心悸症状 2.受体亲和力调节（受体磷酸化与脱磷酸化） Gs P Gs Gs P Β抑制蛋白 P P Β抑制蛋白 P 低pH 受体去磷酸化 PKA GRK 内吞 再循环 溶酶体 降解 配体 当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。 但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。 ? 脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。 ? 高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。 一、信号转导异常的原因 （一）生物学因素 通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用 干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性 的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧 失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活 状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至 正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变， 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻 和脱水。 (二）理化因素 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 多环芳烃类化合物-鸟苷酸加合物诱导小G蛋白K-Ras基因突变，使Ras的GTP酶活性降低，使Ras处于与GTP结合的持续激活状态，激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，使细胞异常增生 机械刺激 心肌牵拉刺激和血流切应力可通过特定的信号转导通路，激活PKC和ERK等。 适度可促进细胞的生长、分化和功能的维持 过于强烈则引起细胞损伤。 电离辐射 激活细胞内的信号转导通路，机制不详 （三）遗传因素 染色体异常 信号转导蛋白基因突变 信号转导蛋白数量改变（减少或增多） 信号转导蛋白功能改变 ?失活性突变：信号转导蛋白功能减弱或丧失 如TSHR的失活性突变 TSH抵抗征 ?功能获得性突变： 某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活或持续性激活的能力 如TSHR的失活性突变 甲亢 显性负性作用（dominant negative effect）： 某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用。这种作用被称为显性负性作用。 具有显性负性作用的突变体被称为显性负性突变