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6.验证报告及其审批 7.发放验证证书 8.验证文件的管理 三.验证专题案例——隧道式干热灭菌器的验证 * * GMP--------验证 验证的概念： 1978年美国FDA的GMP修订版作了如下阐述：“生产过程的验证是要有足够的证据，能确实证明这一工序将始终如一地生产出符合预定质量要求的产品，并把这些证据形成文字”。 验证：就是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 7u 发展史 20世纪的60年代，GMP中没有“验证”的概念。 1950～1960年，美国静脉注射药（iv）受到污染，导致败血病出现。 1970～1976年，欧州也出现许多案例(如1972年英国的“德旺波特”事故）,在对药厂的大规模的检查过程中，FDA发现大部分生产和控制环节没有能够证明在其实际操作中是按GMP的要求生产的书面材料，其设备所得数据不能作为支持产品质量的依据。 　70年代后期，逐步形成了“验证”这一概念，并加到GMP中。 　我国GMP1988年和1992年版中均有验证的概念，2010 版GMP将验证单列一章。 一.验证的GMP规定 2010版GMP对验证的规定共12条。 新版GMP验证的论述 第146条　企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 第147条　企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 第148条　应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： 新版GMP验证的论述 （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 第149条　采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。 第150条　当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 第151条　清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 第152条　确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 第153条　企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 第154条　验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。 第155条　应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。 第156条　确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。 第157条　应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。 1.验证的定义强调了2点： （1）证据（书面保证） （2）质量要求 验证是一个系统工程，是制药企业将GMP原则切实具体地运用到生产过程中的重要科学手段。 2.企业实施验证的原则要求 对工艺验证提出了具体要求是： （1）关键工艺应该进行前验证或回顾性验证 （2）采用新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性 （3）生产工艺的重大变更都必须经过验证。 3.验证的分类和适用范围 （1）前验证 （2）同步验证 （3）回顾性验证 （4）再验证 （1）前验证 系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的、按照设定的验证方案进行的验证。 正式生产前的验证的目标是考察工艺的重现性及可靠性。 （2）同步验证 指生产中在某项工艺运行的