第五章优势结构药效团及骨架迁越.ppt

第五章 优势结构、药效团及骨架迁越 一 、 引言 近30 年来，以生物靶标为核心的新药研发模式→主导地位，并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用，例如组合化学、高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取得一定的效果。 先导物和药物的发现←化合物合成和生物评价的速度 新的技术和方法并没有提高新药研发的效率（尽管药物研发经费每年以13 %的速度增长，而新化学实体的数目未见增加，投入和产出….） 造成新药研发效率低下的原因： ?生物学 用简化的靶蛋白代表复杂疾病体系（以“一药作用于一靶标，治疗一疾病” 原则把新药研究的先导物优化目标“浓缩”成对靶蛋白的作用）有其局限性 靶蛋白不能表征疾病的顽强性，以致大多数体外活性很好的化合物对动物模型或患者没有效果，使近半数的临床研究药物因疗效差而失败 ?化学 先导物的选定或优化过程，也因过分强调化合物的活性（体外活性）而忽略药物的多重属性要求，如物化、药代和安全性等，导致在开发后期被迫中止 研发技术尚不成熟（不是瓶颈） 目标化合物难以获得 目标化合物不明确 关键症结：在得到的众多化合物，具有较好活性及适药性的先导物很少 在目标化合物的选择上存在偏差和误区 明确目标化合物亟需解决的问题 发展了许多方法： ?将高通量筛选方法与数据整合技术相结合 ?基于细胞系统生物学的实验 ?基于片断的药物分子设计 ?骨架迁越 从