高脂血症病态分子机制与治疗药物前源研究.pptxVIP

高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究 ;Part 1. 血脂与血脂异常;二十世纪九十年代十大死亡原因排行榜;WHO 2005年调查结果： 心血管疾病是全球的首要致死原因;动脉硬化——心脑血管疾病的危险因素;调脂治疗 心血管疾病一级/二级预防的主要措施之一;;时间;LDL-C沉积于动脉内膜下──动脉粥样硬化进程的始动环节;AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 2008）;动脉粥样硬化发生机制：2008;;;;;;;超速离心法（密度分类法）;电泳法;;两种分类法的对应关系;血浆脂蛋白的组成;载脂蛋白（apolipoprotein,apo);;;血浆脂蛋白的代谢及功能;食物脂肪;合成部位：小肠粘膜细胞 主要物质：甘油三酯约90% 功能：运输外源性甘油三酯和胆固醇酯 半衰期短，空腹血浆不含CM CM↑，高脂血症，血浆浑浊;2、极低密度脂蛋白（VLDL）代谢;极低密度脂蛋白（VLDL）代谢小结;3、低密度脂蛋白（LDL）的代谢;低密度脂蛋白（LDL）代谢小结;4、高密度脂蛋白（HDL）的代谢;高密度脂蛋白（HDL）小结;【脂蛋白的临床意义】;【脂蛋白的临床意义】;Cholesterol;小肠;血管壁细胞;血液中胆固醇的来源;血液中胆固醇的去路 ;高脂血症 (Lipidemia);血脂异常的分类;血脂分层切点比较(中美);●高脂血症的診断基準● ? ;高脂血症表型分类;【影响脂蛋白代谢的因素】;血脂异常的原因;Part 2. 降血脂药物的作用机制与效果;;调脂药的分类（功能）; 主要降TG，兼降TC的药物 贝特类（Fibrates) 烟酸及其衍生物(Niacin) ;高脂血症表型分类;极低密度脂蛋白（VLDL）与高脂血症;临床药物：;;纤维酸衍生物分子作用机制 ;贝特类对血脂代谢的影响;;;;;;贝特类的作用机制;贝特类特点;贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates; 烟酸及其衍生物(Niacin) ;烟酸;烟酸;烟酸;烟酸（Niacin);降TC/降TC及兼降TG 他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂） 树脂（胆酸螯合物） 普罗布考 鱼油 ;树脂类;;树脂类 (胆酸螯合剂);;载脂蛋白（apolipoprotein,apo);降脂机理：降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇减低(HDL)。其降血高密度脂蛋白胆固醇的临床意义未明。本??对血甘油三酯的影响小。 抗氧化作用：本品有显著的抗氧化作用，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。;丙丁酚（Probucol）——抗氧化剂普罗布考;降TC/降TC及兼降TG 他汀类(Statins，HMG-CoA 还原酶抑制剂） ; HMG CoA还原酶抑制剂; 首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司，其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。 可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。所以，包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯利康等大公司都有他汀类生产线。唯一受到挫败的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭” 。;;药物发现及临床药物;HMG-CoA 还原酶;作用机制;三维图;;构效关系;侧链的结构改造;连接链的结构改造;母环结构改造;氟伐他汀钠;合成路线;他汀类（Statins）;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;降脂机制： 抑制肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。;;高脂血症治疗药物的前源研究 ;胆固醇吸收抑制剂依折麦布（Ezetimibe);胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe);胆固醇吸收抑制剂;Dual inhibition: Ezetimibe + Statin;Cholesterol Absorption in the Intestine;单药治疗(10mg/d) LDL-C约降低18% 与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强 未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用 安全、耐受性良好;依替米贝的发现;依替米贝构效关系;代谢;合成方法 ;复方制剂 ;Cholesterol Absorption Inhibitors in the Intestine ----NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like 1 protein) Inhibitor------;ACAT (Acyl-Coenzyme A-ch