姜黄素改善高血压缺血性脑卒中神经功能的机制及临床研究.docVIP

姜黄素改善高血压缺血性脑卒中神经功能的机制及临床研究 项目可行性报告及经费概算 一、项目可行性报告 （一）立项的背景和意义。 脑血管病已成为全球三大死因之一，其中又以脑卒中发病率具首。脑卒中以高发病率、高死亡率、高致残率危害人民健康，近年来随着物质生活水平的提高和生活方式的变化，脑卒中的发病率呈升高和年轻化趋势。目前，我国每年新发脑卒中约200万人，每12秒有一人发生卒中，每年死于脑卒中的约150万人，每21秒有一人死于卒中，脑卒中以每年8.7％的速率迅速增长。 我国高血压人数已达总人口的18.6%，绝对人数约为1.6亿人，高血压年死亡率超过100万人。高血压的主要转归是脑卒中，70%-80%脑卒中病人都有高血压或高血压病史。高血压是脑卒中的首要危险因素。 根据卫生部卫生经济研究所报告，脑卒中给我国每年带来的社会经济负担达400亿元。但目前脑卒中的治疗不尽人意，尤其是脑卒中后的致残率居高不下。脑卒中存活者仅有10%左右能完全恢复功能，而绝大多数患者留有偏瘫、失语、卒中后认知和学习记忆严重障碍等后遗症，对社会及家庭造成严重负担。如何改善这部分患者的神经功能，提高日常生活质量，有着重要的社会和经济价值。 （二）国内外研究现状和发展趋势。 毋庸置疑，脑缺血治疗的关键是迅速恢复脑血液灌注，防止和减轻再灌注损伤。因缺血中心区细胞严重缺血缺氧已造成坏死，后续治疗的重点在于挽救缺血程度相对较轻的周边组织细胞，其最常发生的细胞死亡形式为凋亡。 近年研究缺血性脑卒中神经元凋亡的热点之一是MAPK（mitogen activated protein kinase，丝裂素活化蛋白激酶）信号通路。MAPK包括胞外信号调节酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、p38MAPK和ERK5。JNK在缺血性神经元凋亡中发挥重要作用，JNK激活是细胞凋亡的必要条件[1]。各种因素导致JNK激活后可使激活的JNK核转位，使c-jun磷酸化并与Fos结合成为AP-1转录因子，启动凋亡基因（如AIF、细胞死亡蛋白DP5等）的转录表达，DP5等致使胞浆Bax转位于线粒体外膜上，促进细胞凋亡[2]。激活的JNK也可聚集到线粒体外膜上，催化Bcl-2家族抗凋亡蛋白磷酸化而失去活性，从而促进细胞凋亡。抗氧化剂可抑制JNK的激活及减轻凋亡的发生[3]。JNK有三个亚型（JNK1、JNK2、JNK3），通过基因敲除研究发现，JNK三个亚型均参与缺血后细胞凋亡信号，但JNK1、JNK2主要在脑发育中发挥作用，而JNK3在缺血后凋亡信号中发挥主导作用[4] 。JNK-PSD95-MLK3信号转导通路在正常血压大鼠脑缺血再灌注损伤中起重要作用[3]。 除上述机制外外，炎症反应是脑缺血再灌注损伤的重要机制之一。脑缺血再灌注损伤级联反应涉及能量代谢障碍、细胞酸中毒、兴奋性氨基酸释放增加、梗塞周围去极化、血脑屏障破坏、促炎细胞因子和粘附分子的高表达、细胞内钙失稳态、自由基生成、凋亡基因激活等。其中脑缺血再灌注可导致中枢神经系统TNFα、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、粘附因子等炎症介质和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）等神经内分泌调控因子表达增多，并能激活下丘脑-垂体-靶腺轴[5,6]。下丘脑－垂体－肾上腺轴（HPA）是与脑缺血再灌注病理过程关系最为密切的神经内分泌调节轴，急性缺血性卒中患者常伴有促肾上腺皮质激素（ACTH）、糖皮质激素(GCs)水平增高，其增高程度与中枢神经系统损害严重程度一致。因此，损伤的病理过程与机体复杂的神经内分泌系统，特别是免疫系统和应激系统关系密切。 姜黄素是从姜黄根茎中提取的酚性色素，广泛应用于食品添加剂和着色剂中。具有抗炎、抗氧化损伤、抗应激等广泛的药理活性。本课题组近年发现姜黄素能抑制JNK的磷酸化及表达，显著减轻鼠前脑缺血再灌注损伤等（我们已发表二十余篇系列文章，请见工作基础）。 考虑到基础研究的给药方式均为缺血前给药，但在临床脑卒中患者往往是急性发病，且病人常伴有高血压疾病，那么，在高血压情况下，姜黄素复灌后给予是否仍能减轻缺血再灌注损伤？ 确实，很多基础研究有很好疗效的药物，到临床真正应用却效果甚微。原因何在？除有些药物难以透过血脑屏障外，是否与基础研究在正常血压情况下进行，而事实情况却不尽如此有关？是否在高血压和正常血压情况下，因信号转导通路物质表达改变而导致药物疗效有较大差别？长期高血压会导致中枢神经系统结构和功能发生显著改变，如：高血压大鼠脑内基因和相关物质的表达[9]明显不同于正常血压大鼠；内向整流钾通道在高血压时功能活动减弱，神经元短暂电压依赖性钾电流明显减少[10]；13周龄自发性高血压大鼠与同龄正常血压大鼠的室旁核神经元基础激活频率明显不同 [11]。长期高血压后中枢神经系统信号转导通路的改变还没有引起人们足够的重