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热休克蛋白生物学特性及其治疗研究进展
一、HSPs概述
热休克蛋白(heatstressprotein,heat:hockprotein,HSP是一组分子
不等的酸性蛋白(PH=5.0一6.5,广泛存在于所有植物、细菌和哺乳动物细胞
各种应激因素包括高温、组织损伤、氧化剂、缺氧、超低温等都可以诱导HS
的产生.Ritossa在1962年描述了果蝇唾液染色体的“蓬松”现象,成为有关
分子水平的首次报道.20世纪70年代末,科学家对HSP:进行了序列分析,
年代发现HSPs是迄今为止最为保守的基因家族.以HSP7O为例,大肠杆菌与真
生物有40%一60%的同源性,而不同真核生物的HSP7O同源性为60%一78%.大HSP70氨基酸序列与人类HSP70氨基酸序列的同源性约为95%,与小鼠HSP70
基酸序列的同源性约为98%。近年来,人们对HSPs功能进行了广泛研究,并对Hs 的应用进行了探索。HSPs已经成为生命科学研究的热点和前沿.
1.HSPs分类
HSPs按分子量大小通常分为以下几个家族:HSPllo、HSP90、HSP70、HSP6
,J、分子HSP(分子量为20一25kD和泛素(分子量7一skD.其中HSP70家族
子量为72kD一80kD成员最多,大致可分为以下4种:第1种是HSC70(热
激同源蛋白70,heatshoekeognate70,也称为HsP73,是哺乳动物细胞
的结构蛋白,在所有的细胞内均能表达,并且受热诱导,属于结构型HSP70,
细胞的分化和发育密切相关;第2种为HsP70,也称为HSP72,通常在正常细
中并不表达或表达量很少.但是在热应激或其它应激原的作用下,则表达迅速
加,属于诱导型HSP70,具有保护细胞的功能;这两种HSPs具有高度的序列同
性(95%和相似的生物学特性;第3种是GRP78(葡萄糖调节蛋白78,
glucose一regulatedprotein78,存在于内质网腔内:第4种是eRP7s,主
位于线粒体内;GRP78和GRP75在应激时稍有表达,它们在细胞内分别以分子
侣的形式发挥作用。
2.HsPs的合成与表达
HSPs的表达变化以转录水平调控为主,这取决于热应激因子(heat:tre
fact。r,HsF的调节.HSF是位于HsP基因上游的一段特殊序列.这段序列以
个碱基为基本单位排列而成,被称为GAAbox,是热应激反应中必不可少的功
区。正常情况下,HsP与HSF结合,抑制HSF活性;但当机体受到应激源作用
细胞内变性蛋白增多,损伤蛋白与HSF竞争性结合HSP,HsF得到释放,从而促HSP:基因转录.HSF家族至少包括3个成员,即HSFI、HSFZ和HSF4.HSFI在
激信号存在时才被迅速激活.激活的HSFI立即发生构型改变,形成三聚体,
入细胞核,在核内与热应激元件(heat:tresselement,HSE结合,开始HS
基因的转录.HsFZ在非应激条件下(如发育、分化就可以被激活,而在应
刺激下,HSFZ的激活则需要较长时间,一般为16h一24h,维持激活时间为72 HSPs基因没有内含子,转录一旦启动就可产生出成熟的mRNA来快速表达HSP
在应激条件下,除HSPmRNA外,其他mRNA都处于非翻译状态,通过优先翻译则保证了机体对HSPs的需要。
此外,HSP:表达还受年龄等因素影响。组织的热休克反应能力随着年龄的
长而逐渐削弱‘,,.HsP:表达减少可能导致机体无法适应各种应激损伤,促进疾
的发生.最近一项白内障病因研究发现,HsPs在人类晶状体中具有清除细胞
有害、受损伤物质的作用,但随着年龄的增长,HsF的DNA结合活性降低,促进白内障的发生。年龄老化削弱热休克反应的具体机制尚不清楚,推测这与细胞
脂质成分及膜的流动性变化有关.细胞膜感受各种外界刺激变化,并通过膜的
动信号激活热休克因子.细胞膜脂质成分及流动性的变化可以改变热休克反应
值,从而使细胞热休克反应发生变化【21.膜的流动性越大,热休克反应闲值越低对刺激反应越敏感.
3.HsPs的生物学功能
3.1分子伴侣
正确的三维构象折叠是保证蛋白正常生物功能的前提条件。蛋白质的折叠过
需要一些辅助元件的参与,这些元件被称为分子伴侣(molecular“h“p“ron“s
分子伴侣的概念最早由El11:提出‘3,,是指一类与其它蛋白的不稳定构象相结
并使之稳定的蛋白,通过控制结合和释放来帮助被结合多肤在体内的折叠、组装转运或降解等「月。分子伴侣本身不参与折叠的形成,而是通过减少不正确的折途径来加速其翻转过程,或者说它们给处于折叠中间肤的多肤链提供了最多的
确折叠机会.HSPs作为分子伴侣,是细胞内蛋白质量控制所必需的,诱导HS
有助于防止错误折叠的异常蛋白聚集.HSP:氛基酸的一级结构可分为3个功
域:
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