皮质激素的作用机制.docxVIP

被腿右肾上腺被膜皮质祐质/ 育上腺皮质?肾上腺盘质-一球状帝一束状帯 被腿 右肾上腺 被膜 皮质 祐质 / 育上腺皮质? 肾上腺盘质- 一球状帝 一束状帯 网状带 ■■誠质 皮质激素的作用机制 中日友好医院吴东海 写在课前的话 糖皮质激素进入细胞后，与胞质特异受体结合，受体激活，发生变构，暴露出一个DNA结合域。类固醉一 受体复合物形成二聚体，然后进入胞核，结合到DNA的类固醉反应元件上。效应可以是阻遏或诱导特殊基因转录。 一、糖皮质激素的概述 1935年首先分离出天然的可的松，1944年合成町的松并应用于临床，1948年Bench首次用它治疗RA并获 得神奇效果，并因此而获1950年Nobel奖。此后多种合成糖皮质激索相继面市，其中有些具有很强的抗炎和免 疫抑制作用，因此激起人们很大的热情。但随着各种副作用的出现，它的应用大人减低。近一二十年来，人们发 现它对类风湿关节炎的治疗有帮助。尽管它在临床应用己半个多世纪，关于它的风险和效益争论一直持续不断。 如下图所示，左侧的是一个肾脏，上面有肾上腺。肾上腺剖开以后，从外向内有被膜、皮质、髓质。如果 把肾上腺做成切片，上面是被膜，中间是肾上腺皮质，最下面是肾上腺髓质。肾上腺皮质乂分成球状带、束状带 和网状带。球状帘分泌盐皮质激索，主耍代表为醛固酮。束状帯分泌糖皮质激索，主耍代表为可的松和氢化可的 松。网状带分泌大量的弱雄激索和极少量的雌激索，髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺索。 糖皮质激素的结构 如下图■左图是糖皮质激素的基本结构图。糖皮质激素的C17±W-OH, C11上有-0或-011。 （-）改构后增强糖皮质激素的抗炎作用 改构后增强糖皮质激素的抗炎作用，如图中所示C1和C2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐 代谢作用减弱。 如下右图所示C9引入-F, C16引入-CH3或-0H则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。 （二） 糖皮质激素的基本结构及变异 C11位疑基化后才具有抗炎作用；若为胴基则需在肝脏内转化；肝功能不全时则不能转化，无需经肝脏转 化直接起效。C1二C2双键结构使糖皮质激素作用加强，盐皮质激素作用减弱，加强抗炎活性。C6屮基化：亲脂性 增高，快速到达作用靶位，增强组织渗透，靶器官浓度高，可以迅速起效、增加抗炎活性。C9位氛化：抗炎活性 增加，对HPA轴的抑制增强，肌肉毒性增高。同时增加疗效和副作用。 氢化可的松的11位上有轻基，卬基强的松龙、强的松龙、地塞米松、去炎松都有疑基。而强的松和可的松 的11位上没冇拜基，它11位上的酮基在肝脏中转化为疑基才冇生物活性。所以外用药物必须是11-疑基的。 （三） 糖皮质激素和下丘脑、垂体、肾上腺轴的相互反馈作用 糖皮质激素和下丘脑、垂体、肾上腺轴的相互反馈作用。大脑的边缘系统调节情绪，视交叉上调节昼夜规 律，即昼夜规律也町影响激素的水平。免疫系统分泌的细胞因子、细胞介质引起疼痛，作用于下丘脑，使F丘脑 释放皮质释放激索，促皮质释放激索作用于垂体，使垂体释放促皮质激素，促皮质激索作用丁?肾上腺，使肾上腺 合成和分泌更多的祸皮质激素，糖皮质激素分泌到血液后对下丘脑、垂体有一个反馈作用，它对免疫系统也有抑 制作丿U。也作用于肝脏、骨骼、脂肪等系统。下丘脑-垂体-肾上腺轴调节糖皮质激素的基础和应激时的释放。每 天分泌的基础鼠约为10?20mg氢化可的松。凌展为分泌高峰，傍晚为低谷。应激刺激包括冷、运动、感染、手 术可增加糖皮质激素的分泌。下丘脑-垂体-肾上腺轴对负反馈墩感，长期负反馈可引起肾上腺皮质萎缩，钝化下 丘脑-垂体-肾上腺轴反应。因此给予ACTH或在应激情况下，患者不能分泌足够的糖皮质激素。 三、皮质激素的作用机制 （一）糖皮质激素的剂量效应关系 临床应用发现，激索剂量不同，发挥的作用也不同。在极低剂量（相当于强的 松剂量10-mol/L）时产生基因效应。强的松用量不超过300 mg/d时，随剂量增加，占 据更多受体，基因效应增强。超过此剂量受体儿乎全部被占据。因需耍一定的时间进 行基因转录和蛋门质合成，基因效应的显现需的时间较长，至少需要30分。该效应町以被转录或翻译抑制剂（如 放线菌酮D）所阻断。 超过上述剂量范围则通过一种新的、称Z为非基因效应的机制发挥作川。这种效应通过：膜结合受体（强 的松剂量lO^nol/L）和（或）细胞膜的生化作用介导（强的松剂10^mol/L）。非基因效应町在极短的时间内发 生（儿秒钟到数分钟），并11转录抑制剂或蛋白质合成抑制剂均不能阻断糖皮质激索的这种快速效应。见农1。 表1糖皮质激素的剂吊效应关系 强的松的等效剂 量（mol L） 机制 起效时间 Module 1 io-12 基因组作用 至少30分 钟后 Module 2 io-9 附加的非基因组受体介导的作用 几秒至1?