《第2章药物溶液的形成理论》-精选课件(公开).pptVIP

溶液形成理论 胡海燕 本书的结构 药物制剂的基本理论 药物剂型概论 药物制剂的新技术与新剂型 第二章 药物溶液的形成理论 中山大学药学院 胡海燕 Phone: Address: Room120, SPS Building Email: lsshhy@mail.sysu.edu.cn 主要内容 药用溶剂的种类及性质 药物的溶解度 药物的溶解速度 在新制剂研究发中，溶解度至关重要 各类制剂必须在体内溶解后才能透过生物膜而吸收. 药品分析 有效成分分离提取 研究溶解度的重要意义 研究溶解度的重要意义 1.影响剂型的选择（固体/液体，溶液/乳剂/混悬） 2.影响液体制剂的volume体积 3.影响药物的absorption吸收 1mg/ml 4.影响药物的availability生物利用度 FDA关于药物的分类 药用溶剂的种类及性质 种类 水 非水溶剂 7类，注意适用范围。比如适用于注射、口服、外用？？ 醇类（乙醇、丙二醇、PEG400） 油类（植物油） 介电常数ε（相反电荷在溶液中分开的能力） 溶剂ε越大极性越大。表2-1 弱极性溶质在极性混合溶剂中，溶解度与ε呈负相关，极性溶质在弱极性和非极性混合溶剂中，溶解度与ε呈正相关。 溶解度参数δ（同种分子的内聚力） 溶剂δ越大极性越大。 两溶剂δ越接近越互溶。比如生物膜的δ平均值约为21，很接近正辛醇的δ值，这就是为什么常用其作为药物分配系数的油相。 药用溶剂的种类及性质 溶解度 定义 溶解度(Solubility)反映药物溶解性的重要指标，是指物质在饱和溶液中的浓度。 表示方法 一般的化学手册或溶解度手册用“100g溶剂或饱和溶液中溶解该物质的最大克数”表示 咖啡因 1.46% 注意是，是溶剂还是溶液，注意压力和温度 极易溶解　系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解； 易溶　　　系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解； 溶解　　　系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解； 略溶　　　系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解； 　　 微溶　　　系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解; 极微溶解　系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解； 几乎不溶　系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。 近似描述 溶解度 High solubility 在胃肠道相应的pH环境下250 ml介质能完全溶解的一日剂量。（1mg/ml，剂量300mg和30mg） 溶解度 特性溶解度intrinsic solubility 特性溶解度指纯药物在溶剂中不发生解离与缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。 口服药物的IS小于1mg/ml就可能出现吸收问题。 表观溶解度apparent solubility 不考虑溶解度受药物的pKa、纯度或溶液中其它成分、同离子效应、药物表面对空气的吸附程度等多种因素的影响，所测得的称表观溶解度 表观溶解度的测定 取过量的药物加入到定量溶剂中，在恒定温度（通常为25℃或37℃）振摇，观察药物在溶液中的溶解情况，直至达到饱和, 测定药物溶液浓度即得。 t c c t c * * * * * * 溶解度 特性溶解度的测定 在不同过量程度下,测定 平衡溶解度,得右图 +表示在该溶液中药物发生解离； 杂质成分对药物有复合及增溶作用 -发生抑制溶解的同离子效应 S M + - S0 无解离与缔合，无相互作用 溶解度 t c c t c * * * * * * 影响药物溶解度的因素及增加的方法 药物分子结构 分子间作用力 氢键作用力 可溶性盐 引入亲水基团 溶剂化作用和水合作用 使药物在溶剂中和水中的溶解度降低 影响药物溶解度的因素及增加的方法 多晶型 同一药物，由于结晶条件不同(溶剂温度冷却速度)，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，形成不同晶型。其熔点、溶解度和溶解速度都可能不同。其中无定形无晶格结构，无明显晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶大。结晶形无定形,不同晶型S不同 核黄素有三种晶型,Ⅲ比I型大20倍. 影响药物溶解度的因素及增加的方法 粒子的大小 一般来说药物溶解度与粒子大小无关，但当粒子很小时，对于难溶性药物有下面的特征：