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红霉素衍生物中间体红霉素A防的合成新工艺 2008 年第 15 卷第 3 期化工牛产与技术 ChemicalProductionandTechnology. 13? 红霉素衍生物中间体红霉素A膀的合成新工艺 姜华许青青 （浙江工业大学浙西分校化学与制药工程系，浙江衢州324000） 摘要以硫氧酸红霉素为原料，盐酸轻胺为月亏化剂，三乙胺为碱，甲醇为溶剂”一锅法” 合 成了新型红霉素衍生物通用中间体红霉素A月亏,考察了各务件对反应收率的影响. 结果 表明,反应最佳条件为:原料配比n（硫氤酸红霉素）:n（盐酸疑胺）=l:8?5,pH二6.5?6.9, 温度 50-55oC,时间24h,此时收率85-2%;重结晶时，滴水温度40~50°C.产品HPLC分析 的 质量分数97.8%,并经熔点测定，元素分析,IR和?HNMR进行确认.与其他月亏化工艺 相 比，产品的生产成本可明显降低. 关键词红霉素A月亏;硫氧酸红霉素:盐酸轻胺:合成 中图分类号TQ031.2.R978」文献标识码A文章编号1006—6829（2008）03? 0013-03 红霉素 A 月亏（Erythromycinoxinie,EMOA）,白色 或类白色结晶性粉末，新型红霉素衍生物罗红霉素， 阿齐霉素和克拉霉索等抗牛素的通用中间体【1 ?早 在1969年由DjokicS等人提岀用盐酸疑胺在无水 甲醇中与碳酸领反应生成游离疑胺.与红霉素反应， 生成红霉素眄，收率为48.3%:1987年安达孝等人 提出用乙酸钠与盐酸疑胺反应游离出轻胺.与红霉 素反应得到红霉素月亏，收率提高到84.9%阁:1991 年，法国鲁索公司的JeanGasc等人在合成罗红霉 素吋，用三乙胺替代乙酸钠进行月亏化反应得到了红 霉素月亏，该法操作比较简单，但是收率较低73.0%问； ChangSJ提出的方法中收率可达98%,但采用的原 料疑胺水溶液极不稳定，容易分解，有发生爆炸的可 能,比用盐酸拜胺作原料存在更多的安全隐患［71.因 此，探索制备EMOA,达到收率较高，原料便宜易得， 操作安全简便的新方法和新工艺，具有重要价值. 本研究以硫氛酸红霉素为原料，盐酸径胺为月亏 化试剂，三乙胺为碱，甲醇为溶剂采用”一锅法”合成 EMOA I实验部分 1.1主要仪器与试剂 JB90 一 D强力电动搅拌机.ZL101—2型真空干燥 箱,PHS — 25型pH计,WRR（40?200°C）熔点测定仪, LC 一 6A型高效液相色谱仪（HPLC）,Nicolet380傅立 收稿日期:2oo8-02—10 叶变换红外光谱仪,av400（400MHz）a磁共振仪， CarloErba 一 1107型元素分析仪. 硫氢酸红霉素;盐酸疑胺,三乙胺，分析纯或化 学纯. 1.2实验监测及产品纯度分析 薄层色谱法（TLC 课用 Aluminiumsheets20am x20am薄层板.展开剂配比为f正己烷）:（乙酸乙 酯）:（二乙胺）=10:10:16喷涂法，热烘显色,显色剂 配比为v（L醇）:（浓硫酸）:（茴香醛）=90:10:0.5. HPLC条件:C18柱，检测波长254nm,柱温30 °C,流动相配比为v（L購）:（水溶液）二35:65,其中水 溶液为0.03mIJ,L的KH2PO溶液，体积流量ImL/ min,进样量10L.样品配制为O.lg产品溶于10 mL流动相，分析结果用面积归一法定量. 1.3EMOA的制备合成 1.3.1EMOA的制备 将100mL无水甲醇和25g(0.0315mol)硫氢 酸红霉素加入装有机械搅拌，温度计，冷凝管,pH计 的四口烧瓶中，开启搅拌，温度升至50?55°C,再依 次加入过量的三乙胺和盐酸耗胺11.25mL(0.27 nwl).加入盐酸疑胺时瓶内冒白烟并逐渐消失仮应 液为深黄色悬浊液，控制体系的pH在6.5?6.9,保温 搅拌至反应结束，反应过程由TLC监测. 反应完成后，在反应液中加入150mL水，搅拌 0?5h:过滤,在湿品中加入112.5mL甲醇，慢慢滴人 14?姜华等红霉素衍生物屮问体红霉素A月亏的合成新工艺研究与开发 质量分数20%的NaOH,调pH二9,再缓慢滴人94 mL水，滴加时问控制在2h左右.结晶完全后过滤， 滤饼用水洗3次，得白色粉末状固体，于7O°C左右 烘干至恒量,得产品19.8g,收率85.6%.月亏化反应 方程式如下： N0H SCN ——N— H—— HC1 Cgtl5N CH3 经HPLC分析,产品中EMOA的质量分数 92.47%,其中 E 一月亏 81.19%,zl_月亏 11.27%. 1.3.2EMOA的精制 重结晶法.2OgEMOA加入60mL乙醇中.加 热直到物料全部溶解至澄清，滴加100mL纯化水， 冷却;抽滤得产品，在55°C左右