第39章β内酰胺类.pptVIP

R1 R2 R1 R2 第二代 R1 R2 * β-内酰胺类是一类含有β-内酰胺环的抗生素，这类抗生素抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低、疗效高。这些优点使得β-内酰胺类在临床抗菌药的使用量中占了一半。所以这类药物是要求重点掌握的。 * 接着将介绍β-内酰胺类药物的分类、抗菌作用机制和耐药机制。其中分类要求大家熟悉，抗菌作用机制和耐药机制要求掌握。 * β-内酰胺类可以通过作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁合成。细胞壁合成障碍，使其丧失抗低渗的作用，大量的水分子进入菌体，引起菌体的膨胀，最终导致裂解。青霉素结合蛋白是一类分布于细胞膜上，能够于青霉素结合的蛋白质。其中最主要的是转肽酶。前面介绍过细胞壁的合成，转肽酶具有转肽活性，催化肽聚糖单体与单体间的交叉连接，介导细胞壁合成的终末阶段。 β-内酰胺类可作用于转肽酶，抑制他的转肽活性，使肽聚糖的交联受阻，细胞壁合成障碍。 所以β内酰胺类可以通过作用于青霉素结合蛋白，抑制细胞壁合成。除此之外， β内酰胺类还可以通过触发细菌自溶酶活性，使菌体溶解死亡。自溶酶是在正常情况下与抑制剂结合，呈无活性状态， β内酰胺类可解除抑制剂对自溶酶的抑制，激活自溶酶，加速对细菌的杀伤作用。 * 参与细胞壁合成的除了转肽酶以外，还有转糖基酶，羧肽酶，内肽酶等，这些酶因为都能和青霉素结合，所以统称青霉素结合蛋白，他们都是β-内酰胺类作用的靶点。同时青霉素结合蛋白在不同的细菌中种类、数目都是不一样的。 * 这里显示的是金葡菌的PBPs 一共有五种 * 这里显示的是大肠埃希菌的PBPs 一共有七种 * 在众多的PBPs中，其中1-3与细胞壁合成密切相关，PBP1与细菌分裂有关。PBP2与维持形态有关，PBP3与中隔形成有关，作用相对次要。当PBP1被β-内酰胺类抑制时，引起细菌迅速解体；而当2，3受抑制时引起细菌形态的改变，呈球形、丝状，因溶菌？？？？？？而死亡。 * 两个D丙氨酸把它称为D丙氨酰-D丙氨酸，β-内酰胺类虽然在原子组成上与D丙氨酰-D丙氨酸不一样，但他的空间构象与其非常相似。 * 在细胞壁合成过程中，转肽酶要识别侧链末端的两个D丙氨酸，并连接在第四位的D丙氨酸上，游离出末端的D丙氨酸，催化于另一个单体的连接，同时释放出转肽酶，重复利用。因为beta-内酰胺类与D丙氨酰D丙氨酸空间构象的相似性，可以竞争结合转肽酶，此时β-内酰胺环被打开，同时呈现不可逆性结合，转肽酶的重复利用受阻，导致细胞壁合成障碍。 * β-内酰胺类可以通过作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁合成。细胞壁合成障碍，使其丧失抗低渗的作用，大量的水分子进入菌体，引起菌体的膨胀，最终导致裂解。青霉素结合蛋白是一类分布于细胞膜上，能够于青霉素结合的蛋白质。其中最主要的是转肽酶。前面介绍过细胞壁的合成，转肽酶具有转肽活性，催化肽聚糖单体与单体间的交叉连接，介导细胞壁合成的终末阶段。 β-内酰胺类可作用于转肽酶，抑制他的转肽活性，使肽聚糖的交联受阻，细胞壁合成障碍。 所以β内酰胺类可以通过作用于青霉素结合蛋白，抑制细胞壁合成。除此之外， β内酰胺类还可以通过触发细菌自溶酶活性，使菌体溶解死亡。自溶酶是在正常情况下与抑制剂结合，呈无活性状态， β内酰胺类可解除抑制剂对自溶酶的抑制，激活自溶酶，加速对细菌的杀伤作用。 * 在细胞壁合成过程中，转肽酶要识别侧链末端的两个D丙氨酸，并连接在第四位的D丙氨酸上，游离出末端的D丙氨酸，催化于另一个单体的连接，同时释放出转肽酶，重复利用。因为beta-内酰胺类与D丙氨酰D丙氨酸空间构象的相似性，可以竞争结合转肽酶，此时β-内酰胺环被打开，同时呈现不可逆性结合，转肽酶的重复利用受阻，导致细胞壁合成障碍。 * β-内酰胺类有良好的抗菌作用，但要发挥其作用，有一定的条件。 所以总结起来，药物要能穿过外层屏障、水解屏障，同时对靶蛋白（青霉素结合蛋白）要有高亲和力，才能有效发挥药效。 * β-内酰胺类的耐药日益增加，一起来看看他的耐药机制。其中最常的途径是产生水解酶， ?－内酰胺酶。到目前为止，已经发现了200多种的?－内酰胺酶。这些酶能将β-内酰胺环打开，灭活药物。根据酶破坏的底物，以及能否被酶抑制剂抑制，有以下几类。 第二，与药物结合，细菌可产生某些?－内酰胺酶，这些酶不水解药物，只是死死地与药物结合，不让药物接近靶点。叫做“牵制机制或陷阱机制”。 第三，可以改变PBPs结构或数量改变或产生新的PBPs，结构改变降低对药物的亲和力，数量增加，其中一部分用于和药物结合，剩下的用于维持正常的生命活动。产生新的PBPs。具