脂质代谢异常和肾损害.pptVIP

抗炎作用 动脉粥样硬化实质上是一种炎症性病变，炎症在动脉粥样硬化的形成、发展及血管疾病的发生和发展中起着极其重要的作用 他汀类药物具有抗炎作用：研究表明他汀类药物可降低CRP和细胞因子水平，且不依赖血浆胆固醇的降低 抗炎作用 抑制循环血中单核-巨噬细胞对血管内皮的黏附聚集，这一作用是通过下调黏附因子的表达来实现的 抑制巨噬细胞和内皮细胞产生超氧化物，使对LDL的氧化修饰能力下降、Ox-LDL产生减少，减少泡沫细胞的形成 免疫调节作用 抑制组织相容性复合物（MHC）Ⅱ类抗原表达——抑制Th1细胞活化，抑制T细胞增生及IL-2释放 抑制系膜细胞增殖及系膜细胞基质增加 体外细胞培养及动物实验发现HRI可明显抑制系膜细胞增殖及系膜细胞基质增加 抑制肾小管上皮细胞对蛋白的重吸收 最新的研究发现，HRI可直接抑制近端肾小管上皮细胞由受体介导的对白蛋白的重吸收，提示HRI可能具有减少间质纤维化、保护肾功能的作用 抑制单核细胞在肾脏的聚集 单核细胞在肾脏聚集，摄取大量脂蛋白形成泡沫细胞是增强肾小球硬化的重要特征 HRI通过抑制趋化因子的表达，阻止单核细胞在病变部位的聚集 HRI非降脂作用的主要机理 HRI阻断甲羟戊酸途径——胆固醇合成减少，同时使一些异戊二烯化产物生成下降 HRI非调脂作用主要与异戊二烯化产物有关 细胞内的G蛋白、小G蛋白等需要一个异戊二烯残基与之相连后才能附在细胞膜表面并发挥作用 G蛋白、小G蛋白在细胞中起重要作用：细胞内外信号传导、肌动蛋白细胞骨架形成、细胞周期调空、细胞凋亡、增生、转化等 HRI对细胞信号传递的影响 HMG-CoA Reductase Mebalonate Lovastain Isoprenoid Squalene Cholesterol Isoprenoid proteins Ras MAPK cascade NF-kB Gene experession Cytokine Cell proliferation nucleus Growth factor Receptor complex NF-kB对系膜细胞的调控作用 HRI LPS 免疫球蛋白 反应性氧族 血管紧张素II 促炎性细胞因子 myc 趋化因子 粘附因子 IkB P50 P65 IkB激酶 P50 P65 P50 P65 mRNA 洛伐他汀对系膜细胞增殖的抑制率 不同浓度（1uM、5uM、25uM）辛伐他汀作用24小时，各组凋亡率与对照组比较P均0.001。 相同浓度辛伐他汀，不同时间，各组细胞凋亡的比率与同期对照组相比P均0.001. 洛伐他汀对淋巴细胞的增殖抑制呈浓度依赖效应 （各组间P值均0.01）。 他汀类药物对肾脏病的作用 几项临床试验发现他汀类药物可以减少糖尿病肾病和膜性肾病患者的蛋白尿，但对血肌酐水平无明显影响。 他汀类药物不但能降低肾移植术后伴随的高脂血症，还可以减少慢性排异的发生。 这一作用同他汀类药物具有的协同环孢霉素抑制淋巴细胞毒的作用及非依赖降脂的抑制肾脏系膜细胞及血管平滑肌细胞增殖有关。 他汀类药物对肾脏病的作用 非依赖降血脂的肾保护作用的研究为我们开辟了肾病治疗的新思路，即HRI在肾脏疾病的防治中可能有更为广阔的应用前景，即使对于血脂正常的肾病患者同样有可能使用HRI来改善患者的肾脏病理改变并相应的减少蛋白尿，延缓肾功能不全的进展。但这仅仅是初步的设想，进一步探讨这种可能性还需要多方面、多层次的研究工作。 他汀类药物对肾脏病的作用 全面评估HRI对肾脏及全身的正面和负面作用 进一步研究HRI在肾脏的作用机制 测定各种HRI的药代动力学参数，特别是此类药物在肾脏局部的药物浓度及其变化等 严格设计的临床对照研究等 抗氧化剂 抗氧化剂同样是治疗高脂血症相关的肾损害有前途的药物。 使用抗氧化剂VitE治疗残余大鼠模型及抗Thy-1肾炎大鼠模型发现VitE可抑制系膜细胞增生及肾小球硬化。可以减轻单侧肾伴随高脂血症大鼠的间质纤维化。 Lipopheresis 血脂血浆置换以往主要用于治疗家族性纯合子的高脂血症患者，预防心脑血管合并症的发生。 近期在日本进行的采用LDL血浆置换治疗难治性肾病综合征的多中心研究发现LDL血浆置换不但可以迅速降低患者合并的高血脂，结合激素治疗可以使肾病综合征的缓解率较单用激素治疗组明显提高。 Lipopheresis 该研究进一步提出LDL血浆置换可迅速恢复NS患者体内过度激活的单个核细胞功能，降低血中细胞因子的水平，这可能是LDL血浆置换诱导难治性肾病综合征缓解的原因之一。但这方面的研究尚有待长期的疗效观察。 脂质和肾脏疾病研究的展望 脂蛋白对肾脏内细胞信号传导的影响